2001年，Odaka和Yuki首次提出抗GQ1b抗体综合征的概念111，其核心定义为血清中可检测到抗GQ1b抗体阳性，同时累及中枢及周围神经系统的自身免疫性疾病谱1,21,21,2。抗GQ1b抗体综合征的主要临床分型包括Miller Fisher综合征、伴眼肌麻痹的Guillain-Barré综合征、Bickerstaff脑干脑炎、以及不伴共济失调的急性眼肌麻痹等111。抗GQ1b抗体综合征不典型的临床表现还包括头痛、视力下降、面神经麻痹、味觉障碍等3−83-83−8，这些表现对疾病的早期诊断及治疗带来了挑战。本文报告1例抗GQ1b抗体综合征患者出现罕见的癫痫发作表现，并结合文献对其进行分析与总结。
1 资料与方法
1.1 病例资料
患者，女，14岁，因“行走不稳5月余，肢体抽搐伴意识丧失1天”于2023年1月23日至华中科技大学附属同济医院神经内科就诊。2022年9月初，患者出现行走不稳，不能独立行走，伴有视物重影，无肢体麻木、胸腹部束带感，无吞咽困难，饮水呛咳，无意识障碍，大小便正常等。外院检查：脑脊液常规及生化显示白细胞数35个/μL（正常值0～8个/μL），蛋白0.85 g/L（正常值0.15～0.45 g/L）；血与脑脊液神经节苷脂抗体检测提示：血清抗GQ1b IgG抗体阳性；其他血与脑脊液神经节苷脂抗体（GT1b、GD1a、GD1b、GM1、GM2、GM3）均为阴性。寰枕区脑脊液见异常。双下肢周围神经肌电图末见明显异常；头部-颈椎-胸椎磁共振平扫+增强显示：双侧颅叶及右侧顶叶斑片状异常信号，考虑缺血性或脱髓鞘病变（见图1）；颈胸段脊髓未见明显异常。诊断为“脑干脑炎”。予以静滴丙种球蛋白联合甲泼尼龙冲击治疗，出院后口服醋酸泼尼松片序贯递减直至停药。患者恢复至可自行行走，视物重影较前好转。
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注： 筋头示右侧顶叶斑片状异常信号。
2023年1月22日，患者在安静状态下突发四肢抽搐、呼之不应，伴有眼睑上翻、牙关紧闭、口吐白沫，持续约5分钟后自行缓解，醒后反应稍迟钝，不能回忆发作过程。既往史：患者发病2周前有腹泻、腹痛病史，伴有间歇性低热，最高体温达37.8℃，其余无特殊。家族史、个人史无特殊。体格检查：生命体征平稳，心肺腹部查体无异常，神经系统查体：神志清楚，高级智能正常。双眼外展均受限，右眼上视、下视受限，各个方向均有复视，垂直型眼震。四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称，双侧踝阵挛阳性，双侧Babinski征阳性。感觉系统：深、浅感觉无异常。共济运动：双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验均稳定，Romberg征静眼、闭眼均为阴性。脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、尿素氮、凝血、肿瘤标志物、风湿、类风湿、免疫、血管炎相关自身抗体谱均未见明显异常。脑脊液常规：白细胞数18个/μL（正常值0～8个/μL），蛋白0.62 g/L（正常值0.15～0.45 g/L）。复检血清和脑脊液神经节苷脂抗体显示血清抗GQ1b抗体IgG（+）；血和脑脊液的自身免疫性脑炎抗体检测（NMDAR、CASPR2、AMPAR、LGI1、GABAB、GFAp受体抗体）均为阴性，组织免疫荧光法检测脑脊液样本结果显示阴性。头部磁共振平扫示双侧额叶、右侧顶叶、双侧半脑及脑干异常信号，考虑炎性脱髓鞘病变可能（见图2）。视频脑电图提示：双侧半球可见散发或阵发性高至极高幅3～4 Hz棘慢波、多棘慢波，符合癫痫放电（见图3）。诊断及治疗：根据患者前驱感染史、急性起病、主要临床特征为共济失调、对称性眼外肌麻痹、腱反射消失，结合血清抗GQ1b抗体IgG（+），入院后诊断为Bickerstaff脑干脑炎型抗GQ1b抗体综合征。予以静脉注甲泼尼龙80 mg/d（实用剂量），口服他克莫司2 mg/d、奥卡西平300 mg/d治疗后，患者可自行行走，复视好转，癫痫未再发。出院后口服醋酸泼尼松（序贯递减直至停药），他克莫司和奥卡西平继续治疗。
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1.2 方法
使用中英文检索词“抗GQ1b抗体综合征”、“Bickerstaff脑干脑炎”、“癫痫”、“抽搐”、“GQ1b”、“anti-GQ1b antibody syndrome”、“Bickerstaff brainstem encephalitis”、“epilepsy”、“seizure”，检索数据库PubMed、Web of Science、CNKI中截至到2023年3月收录的文献。
2 结果
共获得4篇符合条件的病例报道9−129-129−12。1951年，Bickerstaff和Cloake首次将3例存在前驱感染病史、共同表现为眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍的相似病例定义为可逆性中脑炎999。第3例患者为青年女性，在病程中突发全身抽搐、意识丧失999，这是首次对病灶定位于脑干的病例出现癫痫发作临床表现的报道。与此同时，抗体相关脑炎的概念还未被提出，Bickerstaff和Cloake前瞻性地假设了一种基于免疫的潜在机制131313。
随后在1978年，“Bickerstaff脑干脑炎”这一概念被提出。但直至20世纪90年代，抗GQ1b抗体在Miller Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎患者的血清中被检测出，由此推测两种疾病存在共同的免疫机制并提出了“抗GQ1b抗体综合征”这一概念。
2019年，我国学者对19例确诊为Bickerstaff脑干脑炎的儿童进行一项观察性研究发现5例患儿出现了肢体抽搐，脑电图提示局灶性放电，磁共振显示累及脑干、皮质、丘脑、基底核、小脑以及半卵圆中心等不同部位101010，支持抗GQ1b抗体综合征合并Bickerstaff’s脑干脑炎型出现癫痫。随后在2021年冯黎等111111报道1例青年女性发热后出现意识障碍伴呼吸衰竭，病程中突发口周局灶性抽搐1次。血清神经节苷脂抗体谱检测：GQ1b、GD1a、GD1b、GM1、GM2均为阳性；重度异常脑电表现；头部磁共振双侧丘脑及双侧大脑脚异常信号。分析此患者为局灶性癫痫发作可能性大，其磁共振同样提示病灶及双侧丘脑。紧接着在2022年报道了1例青年女性，在发热1周后突发全身剧烈抽搐，呈持续昏迷状态，自身抗体检测抗GQ1b抗体阳性，全身PET/CT扫描发现反应、边缘叶、脑干、丘脑多部位代谢异常，诊断为“抗GQ1b抗体相关大脑炎”121212。总结上述病例的共同临床特征：年轻女性为主、急性或亚急性起病、存在前驱感染病史、磁共振提示多部位受累。
3 讨论
抗GQ1b抗体综合征的临床表现与抗原的表达分布密切相关。既往研究表明，GQ1b抗原分布于外周动眼、滑车、展、迷走和舌咽神经的脑外部分，神经肌肉接头处以及皮肤上。该类人纤维、背根神经节、中枢神经系统中的脑干网状结构141414，以及中枢神经系统中的脑干网状结构151515，此综合征主要表现为眼外肌麻痹、面肌瘫痪、球麻痹、共济失调、肢体无力、腰反射消失、意识障碍等各种症状的多重组合161616。临床上，Miller Fisher综合征的典型三联征表现为眼外肌麻痹、腰反射消失以及共济失调；Bickerstaff脑干脑炎以意识障碍、共济失调、眼外肌麻痹以及脑干神经功能损伤为主要特点；表现为抗体阳性综合征的其他不典型病例，则包括涉及中枢神经及全身的自身免疫综合征。上述为抗GQ1b综合征经典型型，目前研究已趋于成熟，随着临床上更多病例被报道，其病谱渐趋在继续扩大中。
有与既往报道不同之处在于，此综合征出现癫痫发作病例罕见。传统观念认为在癫痫发作中占据主导作用的为大脑皮层而非脑干，随着癫痫机制的探究，发现神经元芯为包括白细胞、胶质细胞以及细胞因子等在脑内启动和转移机制中发挥着作用171717。因此检测到抗体阳性，推测抗GQ1b抗体综合征中癫痫发作同样存在机械机制。多数抗GQ1b抗体综合征病例的临床表现以神经系统损伤为特征，有研究显示免疫介导的炎症反应与局部代谢紊乱密切相关，促使脱髓鞘、轴突神经元代谢异常，损伤后脑部特定区域出现癫痫发作181818。霞云河181818曾证明该活跃于海绵神经节类，脑髓脂类在大脑中参与调节神经元兴奋性191919，GQ1b分子通过控制Ca2+通道与局部膜片通透202020，高于通透性时的表现进一步导致较大程度钙过度兴奋，促使癫痫的发作。临床观察：在小鼠中通过诱发癫痫发作后海马岛部位GQ1b抗原浓度水平有明显升高212121，在脑部癫痫发作局部可导致GQ1b神经节苷脂的积累导致大脑皮质层放电次数加剧，同时结合中枢神经中更为特殊的部分神经节苷脂出现共表达，这提示了其参与了病理机制中。
总结归纳分析中可进一步推出抗GQ1b抗原参与癫痫机制是至关重要的。此外，该综合征与癫痫发作罕见在一起出现的主要特征为与早发性急性肝硬化反应存在代谢性相关222222，同样支持抗GQ1b抗体综合征罕见的癫痫的可能存在。
丘脑受累：本病例报道者与所解剖区域相近的临床共上紧密相关性，同时在上述的病例10,1110,1110,11也提示二者之间存在联系。在2001年Avolio提出了脑部磁电活动机制中丘脑-反应传导对丘脑上端的巨大纤维与脑干通路间紧密联系232323，利用脑部检查技术观察到大面积反应在放电的范围内原发脑皮质放电异常（ADC）的信号，进一步支持癫痫发作的假说11,1211,1211,12，这进一步从丘脑受累与癫痫发作之间存在假设联系提供了支持。
在影像学方面，大多数抗GQ1b抗体综合征患者头部磁共振检查未发现明显异常161616。Bickerstaff’s脑干脑炎的患者中约有1/3影像学上有脑干部位异常信号，少部分患者小脑或脑肿胀体积受限262626。本例患者出现双侧丘脑及双侧大脑脚异常信号，推测为例抗GQ1b抗体综合征出现双侧丘脑受累的原因有以下几点：①GQ1b抗原在中枢神经系统被认为主要分布于脑干，但有研究通过免疫荧光法发现在人小脑分子层有GQ1b抗原的分布272727，另外高分辨率组织病理学也显示了额叶癫痫患者的海马高表达GQ1b抗原191919，由此猜测丘脑同样也存在GQ1b抗原分布，而是否受累取决于不同个体的抗体浓度111111。②血脑屏障的作用是保护中枢神经系统不受外周循环大分子有害物质侵害，同样阻止了抗GQ1b抗体入侵。有实验表明脑丘域透性和超微结构的研究表明，该区域的脑屏障较其他部位具有相对较高的渗透性28,2928,2928,29。抗GQ1b抗体可通过此途径攻击脑内其他结构303030。推测本例患者丘脑部位的脑屏障完整性较其他薄弱或受损。③脑室周围器官指的是大脑第三和第四脑室的中线结构，此部位的毛细血管床具有高渗透性，是大脑和周围器官进行物质交换重要部位313131，抗GQ1b抗体可能通过此途径经炎症介质直接攻击丘脑。前述报道的2例患者，均磁共振同样提示双侧丘脑受累11,1211,1211,12，这进一步为丘脑受累与癫痫发作之间存在假设提供支持。
近年来，越来越多的研究提示免疫机制在癫痫发作中发挥着重要作用，“自身免疫相关性癫痫”这一概念被提出32,3332,3332,33，其中抗LGI1抗体相关、抗NMDAR脑炎、抗GAD65抗体相关脑炎以及Rasmussen脑炎易与癫痫发作密切相关343434。抗GQ1b抗体是否与上述免疫介导性癫痫发作机制相似需要进一步探索。针对这些机制的治疗共识如下：在急性期，应尽早开始皮质类固醇治疗可能利于患者意识障碍症状的恢复353535，免疫抑制剂的长期使用已被现代神经病患者的管理和控制证明是有效的。对于抗GQ1b综合征患者是否需要长期免疫抑制治疗仍处于临床探索阶段，但对防止癫痫发作的建议同样适用343434。
对于怀疑Bickerstaff’s脑干脑炎的年轻患者，在出现癫痫发作的症状后，尽早应用免疫抑制治疗是必要的。本例患者癫痫发作前无明显感染诱因，未有头痛、精神行为异常等症状，结合其发病前曾有轻度肢体无力、红细胞沉降率等有相对异常，提示抗体反应使神经系统内出现弥散性炎症反应。因此在抗GQ1b综合征患者中，磁共振提示异常的中枢神经受累、同时患者的中枢神经系统异常波动时，仍应考虑抗GQ1b抗体所介导的免疫病因。另须应及早排查乙脑、西尼罗河病毒等常见引起相关脑病病因的可能。
参考文献：略
