每日一读0346: 单侧皮质自身免疫性脑炎：病例系列及与晚发性拉斯穆森脑炎的比较

尽管在某些自身免疫性脑炎（AE）病例中，大脑MRI可能正常，但在血清阳性和血清阴性患者中已经描述了几种解剖学亚型（Graus等人，2016年；Abboud等人，2021年）。边缘叶脑炎是最常见的解剖学AE模式，其次是包括弥漫性皮质脑炎在内的多种解剖学亚型（Abboud等人，2021年）。然而，严格的单侧皮质脑炎并不是一个广泛认可的AE表型，可能会被误认为是发展中的中风、血管炎或线粒体病。在儿童中，拉斯穆森脑炎（RE）是一个定义明确的病症，其特征是单半球炎症、药物难治性局灶性癫痫和进行性皮质功能缺失（Varadkar等人，2014年）。在12岁以上的患者中，被称为晚发性RE（LoRE）（McLachlan等人，1993年；Hart等人，1997年）。一些具有髓鞘-少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体的患者已经描述了单侧皮质脑炎的病例（Banwell等人，2023年）。我们遇到了几例成人单侧皮质AE的病例，其特征与LoRE重叠，但并不总是符合RE标准，并且MOG抗体阴性或临床表现并不提示MOG相关疾病（例如副肿瘤性）。在这种情况下，我们报告了一系列来自两个三级转诊学术中心的成人患者，他们严格表现为单侧、主要为皮质炎症。我们的目标是描述这种新的解剖学AE模式，并将其与LoRE和MOG相关皮质脑炎进行比较。

材料和方法

2016年10月至2023年3月在克利夫兰大学医院医学中心评估的患者，以及2018年7月至2023年3月在纽约大学朗格尼健康中心评估的患者，符合以下标准：（i）根据Graus 2016年的标准，诊断为可能、可能或明确的AE，以及（ii）严格的单侧、主要为皮质异常MRI信号在FLAIR或DWI上，或（iii）严格的单侧脑电图（EEG）减慢、癫痫样放电或癫痫发作。所有患者的血清和脑脊液（CSF）都检测了商业化的神经元抗体。血清学检测在梅奥诊所实验室进行，根据自身免疫性脑病小组进行。进行了回顾性病历审查以收集临床数据。然后我们评估了所有病例是否符合Bien及其同事（Bien，2005年）的RE标准。

结果

12名患者（表1）符合纳入标准（平均年龄65岁，标准差19.8岁，58%为女性）。其中，11名患者表现为认知变化，9名患者出现新发癫痫（包括3名持续性部分性癫痫患者），7名患者有各种组合的皮质功能缺失（4名患者有失语症，3名患者有偏瘫，2名患者有偏盲，2名患者有忽视），3名患者有运动障碍（1名患者有臂肌张力障碍，1名患者有异手综合症，1名患者有偏身肌张力障碍/偏身舞蹈症），1名患者有精神/行为变化。6例为特发性，2例为COVID-19后，2例为副肿瘤性，2例为医源性（在免疫检查点抑制剂治疗背景下）。血清学检测中，6名患者对所有商业化神经元抗体检测呈阴性。3名患者检测呈临床无关的低滴度GAD65-IgG阳性，并被认为是血清阴性（Abboud等人，2017年）。同样，1名患者检测呈高滴度VGKC-IgG阳性，但对LGI1和CASPR2抗体检测呈阴性，并在最终分析中被认为是血清阴性。在这些10个血清阴性病例中，4例符合Graus标准为可能的血清阴性AE，6例符合可能的AE标准。1名患者血清和CSF中GAD65-IgG滴度高，1名患者血清和CSF中NMDAR-IgG阳性，先前已有报道（Chen等人，2022年）。

11例患者MRI异常（图1和2）。10例患者有单侧皮质FLAIR变化，其中3例显示白质延伸。10例患者在DWI上显示皮质带状（其中2例皮质和同侧尾状核的扩散限制）。NMDAR-IgG脑炎患者有单侧脑回/软脑膜对比增强。6名患者随时间推移显示单侧皮质进行性萎缩（图2）。10例患者显示单侧EEG癫痫发作、癫痫样活动和/或与MRI异常侧相对应的局部减慢，如果有的话。1名患者有间歇性广泛减慢，1名患者EEG正常。3名患者AE发病时已知有转移性癌症，其中2名患者正在接受ICIs治疗。8名患者未检测到肿瘤。CSF分析显示9名患者蛋白含量高，5名患者淋巴细胞增多症，1名患者IgG指数和合成率升高。尽管没有患者在CSF中看到限制性寡克隆带，但4名患者血清中有匹配的寡克隆带。

5名患者对免疫治疗有完全反应，癫痫发作和皮质/认知症状完全缓解。4名癫痫发作的患者对免疫治疗部分反应，癫痫发作自由但有残留的皮质或认知缺陷。1名以认知能力下降为表现的患者，认知功能有显著改善，但有一些残留的认知缺陷。

免疫治疗包括皮质类固醇、IVIG、利妥昔单抗和环磷酰胺。1名难治性患者使用阿达木单抗后癫痫发作自由，残留皮质缺陷。最后，1名难治性患者只有在功能性大脑半球切除术后才癫痫发作自由（残留的言语能力下降和行走困难归因于手术）。5名患者检测了MOG抗体，均为阴性。7名未检测的患者中，3名有癌症，2名神经元自身抗体血清阳性（不太可能有MOG相关疾病）。5名患者通过CSF RT-QuIC检测了克雅氏病（CJD），均为阴性。7名未检测的患者中，2名有癌症，2名神经元自身抗体血清阳性，所有患者经治疗后临床均有改善（不太可能有CJD）。

所有3名白质变化的患者均检测了CSF JC病毒PCR，均为阴性。应用RE标准到我们的病例系列中，有5例完全符合标准A（4例血清阴性病例和1例GAD65-IgG病例）（Bien，2005年）。6名患者没有完全符合RE标准，但符合RE标准的一些组成部分。本系列中只有1名患者不符合任何RE标准。2名患者接受了脑活检，均显示小胶质细胞激活。1名符合RE标准的患者，也有局灶性皮质发育不良2a型（Najm等人，2022年）。在儿童RE中，局灶性皮质发育不良共存是一种常见的观察结果（Varadkar等人，2014年）。

图1. 单侧皮层FLAIR和DWI高信号病变（分别在第一列和第二列）以及相应的同侧EEG异常（患者3的A、B、C，6的D、E、F，7的G、H、I，和12的J、K、L）。EEG采集参数为7μV/mm，低频滤波0.5Hz，高频滤波70Hz。

图2. 初始和随访MRI（分别在第一列和第二列）之间的比较显示单侧皮层进行性萎缩，以及相应的同侧EEG异常（患者1的A、B、C，2的D、E、F，4的G、H、I，8的J、K、L，10的M、N、O，和11的P、Q、R）。随访MRI分别在初始MRI后的17个月（患者1）、12个月（患者2）、1个月（患者4）、2个月（患者8）、1个月（患者10）和60个月（患者11）获得。EEG采集参数为7μV/mm，低频滤波0.5Hz，高频滤波70Hz。

讨论：

我们报告了一系列新的AE模式，其特征是严格的单侧、主要为皮质炎症和与LoRE临床表现重叠。我们建议单侧皮质脑炎是一种解剖学AE变异，主要是血清阴性，但很少与神经元抗体如NMDAR-IgG和GAD65-IgG相关。在所有病例中，所有病因亚型都有代表，包括特发性、副肿瘤性、医源性和病毒后变异。这种模式似乎主要发生在老年人中，平均年龄（65岁）远高于血清阴性AE（43岁）（Lee等人，2022年）、LoRE（24岁）（McLachlan等人，1993年）和MOGAD皮质脑炎（14岁）（Valencia-Sanchez等人，2023年）的报告年龄。大多数病例，无论病因和血清状态如何，都有非常相似的临床和放射学特征。大多数患者出现新的局灶性癫痫发作，伴有快速认知能力下降，许多人表现出与受炎症影响的大脑半球相对应的皮质症状/体征。一些患者在没有节细胞放射学受累的情况下也出现了单侧运动障碍。

几乎所有患者的单侧FLAIR和/或DWI MRI变化都可以看到，一半的病例显示了与RE相似的进行性皮质萎缩。在最大的血清阴性AE病例系列中，Lee等人报道，弥漫性皮质变化（包括20%有扩散限制）是最常见的MRI模式，但后来性未指定（Lee等人，2022年）。在急性期后，43%的病例显示弥漫性皮质萎缩。我们所有的单侧皮质AE病例都符合Graus 2016年的标准，可能的AE，可能的血清阴性AE或抗体特异性AE。这里介绍的患者中，有11人符合所有或部分RE标准。我们病例系列与Lee报道的血清阴性AE的临床放射学特征的相似性，以及报道的LoRE病例，表明许多LoRE患者实际上可以被归类为血清阴性AE——尤其是在更高龄。血清阴性AE的病理学研究也显示出与RE病理学的相似性，特别是小胶质细胞激活的丰富性（Maat等人，2015年）。

单侧皮质AE是否与LoRE不同，或者两者是否是同一病理过程的不同变异，这是一个有趣的问题。目前，这两种情况至少应该在彼此的鉴别诊断中考虑，并且两者都适合进行神经元抗体检测。如果一个有单侧皮质炎症的患者对神经元抗体检测（和感染性工作）呈阴性，可以建立一个临时的血清阴性AE诊断。随后的纵向评估，包括重复MRI、治疗反应评估以及有无进行性神经功能缺损的存在，可以帮助将这样的患者归类为LoRE或单侧皮质AE，具体取决于他们是否完全符合RE标准。未来的放射病理学研究应该探索这两种情况在病理上是否有区别，或者是否仅仅是一个疾病谱的不同变异。

我们系列中的所有患者在临床上都有改善（大多数是对免疫治疗的反应），尽管有1名患者癫痫发作难以控制，需要功能性大脑半球切除术，从而实现了癫痫发作自由。有趣的是，1名患者对TNF-alpha抑制剂阿达木单抗有反应，尽管这类药物与医源性AE有关，但在RE的非对照临床试验中已经显示出一些疗效（Kelly等人，2022年；Lagarde等人，2016年）。尽管有所改善，但近一半的病例有残留的神经功能缺损，而进行性神经功能退化通常没有看到。在MOGAD皮质脑炎的病例系列中，63%的病例是单侧的，但与我们的病例系列不同，MOGAD病例显示皮质/软脑膜对比增强，没有皮质萎缩，年龄也较轻（Valencia-Sanchez等人，2023年）。我们病例系列中所有检测MOG抗体的患者均为阴性，未检测的患者大多数为副肿瘤性或血清阳性AE。CJD偶尔可以呈现单侧皮质带状（Sharma等人，2017年）。然而，所有病例的临床改善以及那些检测者的阴性RT-QuIC排除了CJD。酒精性癫痫亚急性脑病（SESA），其特点是癫痫发作、局部EEG异常和神经功能缺损，必须考虑，这里描述的4名患者有酒精使用障碍（Niedermeyer等人，1981年）。然而，所有患者都有症状的替代解释，使得SESA的可能性较小：1名患者有明确的抗NMDAR脑炎，其他人有ICI诱导的、副肿瘤性和COVID-19后AE。

最后，癫痫相关的MRI变化可以模仿皮质脑炎，但我们的患者中没有一个有癫痫发作史或癫痫风险因素。这，加上多症状表现和辅助检测上的炎症证据，支持了我们患者MRI变化的病因是脑炎。我们的病例系列有几个局限性，包括病例数量少，并非所有病例都检测了MOG和RT-QuIC。此外，我们的6个血清阴性病例只符合Graus标准为可能的AE。这个病例系列也没有解决性别（出生时指定）和我们观察结果的关系。最后，只有2个病例获得了活检。

结论

总之，我们确定了一个以单侧皮质炎症为特征的新的AE变异，表现为局灶性癫痫发作、认知能力下降、大脑半球皮质功能缺失和单侧MRI和EEG变化。这种AE变异的患者与LoRE有重叠的特征，但对免疫治疗的反应更好；在对免疫治疗有抵抗力的病例中，可以考虑使用难治性拉斯穆森脑炎的治疗方法，如功能性大脑半球切除术。