自身免疫性脑炎（AE）是一类由自身抗体介导的脑炎。根据抗神经细胞抗体及其临床表现，AE可分为3种主要类型：① NMDA 受体脑炎，② 边缘性脑炎，③ 抗GABA 受体脑炎。NMDA受体脑炎是AE最常见的类型，白细胞介素的影响可达50%~80%，而其他类型则结合表现出抗GABA和抗DPPX抗体相关脑炎。抗LGI1 或抗CASPR2 自身抗体相关脑炎多见于边缘系统受累的病变。经典的抗体如抗GAD65 自身抗体相关脑炎主要表现为多种形式的慢性、亚急性或急性脑炎症状。AE的临床特征包括精神和神经系统的多重损伤，容易导致精神失常、癫痫发作、记忆障碍等表现。
LGI1抗体阳性脑炎常见于40岁以上人群，患者表现为癫痫发作、记忆力减退及反应迟缓等症状，易与精神疾病或神经系统疾病混淆。
本文将讨论一例典型的LGI1抗体阳性脑炎患者的诊断和治疗过程。
1. 病例资料
1.1 病史
患者，X女士，50岁，因“反应迟钝伴记忆力减退2月余”于2023年4月13日入院。患者半年前被家属发现反应迟钝、记忆力减退，偶尔出现幻觉。患者自述“无明显诱因，反应缓慢，无法正常交流”。2个月前出现睡眠障碍，表现在难以入睡、浅眠且多梦。家属还注意到患者常常无目的活动、昼夜节律颠倒，伴有持续呆立或白日梦表现，偶尔会出现突然清醒但对周围环境反应迟钝。患者体重下降，记忆力逐渐恶化，无法胜任日常家务，并伴有失眠、易怒、嗜睡、抑郁等症状。既往体健，否认外伤史、肿瘤史、烟酒嗜好及药物滥用史。
家族史：患者母亲60岁左右出现反应迟钝、记忆力下降、未治疗，3年后死亡；患者姐姐（52岁）3年前出现类似反应迟钝、记忆力下降的症状，时有梦游。于2023年2月行头颅核磁共振（MRI）提示颞叶异常，拒绝住院进一步诊疗，电话随访时目前日常生活不能自理。
1.2 体格检查
患者高160 cm，体重55 kg，神志清楚，言语流利。小单字、简单精神状态检查（MMSE）评分20分（定向力3分，记忆力2分，注意力和计算力3分，回忆能力2分，语言能力5分，视觉空间能力2分）。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏。双眼球无震颤，双侧眼球运动自如。面部无面瘫及眼睑下垂。四肢肌力肌张力正常，无共济失调，反射对称正常。步态正常，全身肌肉无萎缩，四肢肌力、肌张力正常。无明显面部麻木感，无脑膜刺激征。
1.3 辅助检查
实验室检查：血常规显示白细胞3.31×10⁹/L，中性粒细胞比例50.2%，血红蛋白118.0 g/L（参考范围111.0~150.0 g/L），血小板164×10⁹/L；肝功能正常，血糖5.56 mmol/L；低密度脂蛋白偏高，电解质正常。甲状腺功能正常，活性维生素D略低；血清免疫指标显示抗LGI1抗体阳性，EBV、VCA抗体阴性。
影像学检查：头颅MRI提示双侧海马、颞叶信号异常，脑脊液HSV阴性。
HLA-DRB110:01 和 HLA-DQB105:01 等位基因均阴性。头颅核磁平扫：轻度脑萎缩。ASL检查提示两侧颞叶CBF灌注减低，双侧海马轻度萎缩（MTA 1级），见图1。视频脑电图显示：各导联阵发性慢波，右侧前中颞、前额、额区尖慢波发放，见图2。脑脊液抗IgLON5抗体阳性；血清抗IgLON5抗体阳性1:30（CBA法），见图3；脑脊液及血清抗NMDA、抗AMPA1、抗AMPA2、抗LGI1、抗GABAB、抗CASPR2、抗MOG抗体均阴性。血清抗DPPX、抗GlyR1、抗DRD2、抗GAD65、抗mGluR5、抗mGluR1、抗Neurexin-3α、抗GABAA、抗KLHL11、抗ganglionic AchR、抗AQP4抗体均阴性。
睡眠呼吸监测：开始时间22:00:07，结束时间06:59:37，记录时长08:59:30。体质指数（BMI）为21.5 kg/m²，氧减指数0.3次/h，平均血氧饱和度98%，最小血氧饱和度79%。AHI为5次/h，呼吸暂停40次，低通气0次，鼾声0次。平均心率为57.5次/min，结论为重度低氧血症。
1.4 治疗方法
患者诊断为抗IgLON5抗体相关脑病，于2023年4月22日起予静脉注射免疫球蛋白20 g×5 d联合静脉大剂量甲泼尼龙500 mg，连续5 d并逐渐减量。给予多奈哌齐口服改善认知障碍。2023年4月26日凌晨，患者突发四肢强直抽搐、牙关紧闭、口吐白沫，意识丧失，持续1~2分钟后自行缓解并神志转清。考虑急性症状性癫痫发作，予丙戊酸钠持续静脉泵入；抗癫痫发作治疗后，逐渐过渡为奥卡西平口服。持续床旁心电监测发现患者夜间窦性心动过缓，最慢心率33次/min，考虑自主神经功能障碍所致，因患者无心慌、心悸、黑曚、晕厥及出汗等表现，未予处理。
1.5 结果与随访
经过上述治疗后，患者未再发生快速眼动期睡眠行为异常和夜间遗尿，认知功能较入院好转。出院后治疗及随访情况见表1，目前继续随访。
2 讨论
抗IgLON5抗体相关脑病的病因及发病机制尚未阐明，研究发现HLA-DRB110:01和HLA-DQB105:01等位基因与该病高度相关[2]。分析抗IgLON5抗体的亚型，发现存在IgG4和IgG1，且以IgG4抗体为主。SABATER L等[3]在2014年首次报道了抗IgLON5患者脑中tau的沉积，神经病理检查显示p-tau主要沉积在下丘脑和脑干被盖。这一发现为抗体介导的自身免疫性疾病和神经变性之间提供了联系。
该病以中老年发病为主，高发年龄在50~70岁，无性别差异，隐匿起病，大多数情况下呈慢性病程，也可急性或亚急性起病。该病临床表现具有高度异质性，可出现多种临床特征的各种组合，核心症状包括睡眠障碍、延髓功能障碍、步态不稳、呼吸功能障碍、眼球运动异常、神经精神症状和运动障碍等被报道[5-6]。自主神经功能障碍、眼球运动异常、神经精神症状和运动障碍也常被报道[5-6]。大多数抗IgLON5病患者的头颅MRI正常，部分患者显示非特异性的表现，如脑萎缩、T2高信号和白质变化，涉及海马、脑干、白质、小脑和皮质[2,7-8]。
睡眠障碍是抗IgLON5病最具典型性的表现之一，因此对于任何怀疑抗IgLON5病的患者均应进行多导睡眠图（PSG）或视频多导睡眠图（VPSG）检查。抗IgLON5病的特征表现是快速眼动（NREM）睡眠运动异常，快速眼动睡眠行为异常（RBD），睡眠呼吸障碍[9-10]。脑脊液分析可以呈正常的，但据报道，8%患者脑脊液白细胞数及蛋白水平轻度升高，平均3/3h患者出现轻度淋巴细胞增多，脑脊液寡克隆带常常阳性。大多数情况下，抗IgLON5抗体在血清和脑脊液中均为阳性，但也有少数患者仅血清有抗体。目前，抗IgLON5抗体相关脑病尚无临床定论诊断标准，主要依据患者的临床表现和血清和（或）脑脊液中抗IgLON5抗体的检测以及PSG或VPSG检查进行诊断。由于抗IgLON5病的临床症状的高度异质性，鉴别诊断须考虑其他神经变性和临床亚型病。睡眠障碍应与多分裂状态、特发性RBD、NREM异常睡眠、严重的自主性睡眠呼吸暂停综合征等导致的异常行为相鉴别[9]。此外，还需排除其他非性化性麻痹、多系统萎缩、雷曼病、僵人综合征等疾病[2,8-9,11-14]。
抗IgLON5病最初的病例报道[3]发现，即使接受治疗，患者预后也不佳。然而，最近的研究[5]表明，患者可能会从免疫疗法中获益，尽管免疫疗法是否能改善该疾病的长期预后尚不清楚。通常情况下，一线治疗是首选的治疗方法，包括类固醇激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换[5]。二线治疗包括免疫抑制剂。此外，由于IgG4不能激活补体介导的免疫反应，因此免疫球蛋白对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病疗效较差[16]。而抗细胞毒药物对IgG4相关疾病方面有效，对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病，可以尝试联合剂量较小的免疫抑制剂治疗，以确保最佳治疗效果。除药物治疗外，早期治疗、治疗前的精神经纬整体水平较低，炎症存在以及HLA-DRB1*10:01阳性等均有较好的预后相关性[15,17-20]。抗IgLON5病的致死率高于其他类型的自身免疫性脑炎，特别是患有呼吸系统疾病的患者[3]。从现有病例可以推断，眩晕、呼吸窘迫、中枢性低通气、心性肺炎和心性肺炎是患者可能的死亡原因[5,8,15,21-22]。
本例患者为中年女性，慢性病程，主诉反应迟钝、睡眠障碍、记忆力减退、睡眠中呼吸暂停、肢体自动活动及夜间遗尿，睡眠呼吸监测提示睡眠呼吸暂停及重度低氧血症，符合抗IgLON5病的认知障碍和睡眠障碍的表现，且脑脊液抗IgLON5抗体阳性，自主神经功能障碍，进一步完善血清和脑脊液自身免疫性脑炎相关标志物检查发现血清抗IgLON5抗体阳性，予免疫治疗后好转，故临床诊断抗IgLON5抗体相关脑病。
抗IgLON5抗体相关脑病是一种非常罕见的由自身抗体介导、神经免疫和神经变性共同参与的自身免疫性疾病。考虑到其临床表现的高度异质性，目前将其描述为IgLON5抗体相关综合征可能更为准确。对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病，可以尝试联合细胞抑制剂和剂量较小的免疫治疗，以确保最佳治疗效果。与此同时，中枢性低通气、吸入性肺炎和其他并发症是患者的常见死亡原因，由于该病可从慢性为不可病症，治疗需早期介入，并根据睡眠监测和脑脊液抗IgLON5抗体及视频多导睡眠图监测，做到早诊断、早治疗，降低患者的死亡风险。
参考文献：略
