自免疫性脑炎（AE）泛指一类由自身免疫机制介导的中枢神经系统炎性疾病【1】。这种疾病在早期常常被认为是非肿瘤性，但近年来有越来越多的研究证实，其背后可能与肿瘤存在某种联系【2】。自免疫性脑炎的主要特征是机体对自身中枢神经系统细胞的免疫反应，具体表现为抗体介导的神经损伤【3】。这些抗体并不是直接攻击神经细胞，而是通过T细胞的介导作用诱发神经炎症【4-5】。2007年首次发现的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）抗体【6】为代表，标志着对自免疫性脑炎的诊断和治疗有了新的突破。这些抗体的检测已经成为临床中用于判断患者是否患有自免疫性脑炎的重要手段【7】。相较于典型肿瘤性脑部病变，这些抗体对神经系统的损害机制有所不同【5】。
目前的诊断仍依赖于抗体检测和对发炎的反应。然而，仍有部分患者的病情没有表现出抗体阳性，因此临床中需要更加全面的判断手段【8】。对于那些疑似免疫介导炎症的患者，现有的抗体检测手段尚未完全覆盖，存在诊断误差的可能性【9】。2016年，GRAUS等人【8】发布了新的诊断标准，以便于医生对疑似AE患者进行更准确的诊断和治疗。该标准详细区分了自身免疫性脑炎（AE）和抗体阴性自身免疫性脑炎（AbNAE）的诊断标准，使得临床医生能够更好地理解和处理这些复杂的病例【10】。
1 AbNAE的诊断
1.1 AbNAE的定义
广义上的AbNAE包括“抗体阴性”和“抗体未明”两种类型【11】。本文中提到的AbNAE特指抗体阴性的AE【11】。系统性自身免疫疾病及免疫抑制相关的抗体通常能被明确检测到，因此对于这类AE的诊断已经有了一定的手段【12】。但抗体阴性AE的诊断较为困难，尤其是在大脑中并无明显的抗体存在时。尽管脑脊液的检测并未显示抗体阳性，但该类型的患者可能仍表现出脑炎的临床症状【13-14】。研究表明，脑脊液中缺乏抗体并不代表没有脑炎，这使得医生在面对这种情况下的患者时，需要结合临床症状、影像学和实验室检测的综合判断【15】。
1.2 AbNAE的诊断标准
2016年发布的GRAUS标准将AbNAE分为两型：明确的自身免疫性边缘性脑炎（ALB）和抗体阴性可能存在的自身免疫性脑炎（ANPR A）【8】。临床医生可根据以下条件进行判断：
若患者符合ALB亚型的诊断标准，即可确诊为ALB。ALB要求符合以下三项中的两项：
亚急性起病（3个月内迅速发展的工作记忆丧失、精神改变或癫痫发作）；
影像学显示脑部异常（FLAIR序列显示异常）或脑脊液分析中白细胞增高；
脑脊液或细胞分析显示特异性抗体（如GFAp抗体）。
ANPR A要求符合以下三项中的两项：
急性或亚急性起病的认知损害、精神状态改变或癫痫发作；
脑脊液分析显示无抗体；
MRI显示异常信号或脑脊液分析显示IgG指数升高。
临床上，对于抗体阴性的AE患者，医生需要结合患者的症状、影像学特征以及实验室检测结果，来判断是否符合AbNAE的诊断标准。
尽管现阶段关于AbNAE已有公认的国际共识标准，但其诊断仍存在不足。首先，现行的诊断标准存在不合理使用的问题。2023年FLA NAGAN等【16】对107例诊为AE的患者进行研究，发现其中27%的诊断结果并不符合AE的诊断标准。由于诊断发生在脑脊液抗体阴性的情况下，严重依赖1.2节到的诊断标准可大大降低诊断准确性【16-17】。其次，未进行充分的研究显示，AE误诊率接近27.4%，功能性神经症、神经退行性疾病、原发性精神病与器质性脑病的误诊类似【16】。同年，1项为期10年追踪自免疫性脑炎而进行的研究显示，虽然被诊为AE的病患常发生在中枢神经系统的疾病，精神病病、非炎症性脑、中央神经系统疾病、神经炎症性疾病和中枢神经系统肿瘤【18】。此外依赖抗体检测的AbNAE病患有可能经历反复的误诊而需要进行相关的进一步治疗。现有的诊断手段虽然在影像学和实验室检测上有所突破，但对于神经免疫抗体阴性患者，检测灵敏度依然较低【16】。在临床工作中，甚至被怀疑为自免疫性脑炎的病患，往往对脑脊液抗体的检测结果无从依靠，尤其在使用较长时间的免疫抑制药物的患者群体中，很多临床医生在面对这类情况时，基于神经免疫抗体检测进行的脑脊液和血清检测也不能得到充分的验证【15】。抗体检测还包括基于组织底物的试验(TBA)和基于细胞底物的试验(CBA)两种方法。商业化检测是可用的，但实验室内检测可能有更高的诊断准确率，有条件者应尽量选择实验室内高级检测方法【7】。同时，对已检测到的抗体需要谨慎解释。若患者临床表现与所鉴定的抗体不符，则应考虑实验室结果与病症无关或假阳性的可能性。需要采集实验室重新检测结果或使用确认性测试。此外，需注意并非所有抗体均具有诊断意义，例如视网膜LGI1或CASPR2的VGKC复合物抗体并不是AE的特异性抗体【19-20】。
2 临床特征
AbNAE几乎可以在任何年龄段发病，但多见于40岁以上患者，且女性发病率较高【9】。该病在发病前常有前驱症状，包括轻度流感样症状、恶心呕吐或咳嗽等，起病方式多为急性或亚急性，临床症状表现为继发性脑炎或脑炎综合征，与抗体阴性AE相比较无特征【21】。有研究显示，癫痫和原发性神经衰退病变的脑脊液特异性抗体诊断带有AbNAE中较少出现【21】。该结论说明病情进一步延迟。
2.1 临床症状
AbNAE的临床症状以癫痫（81.0%）、记忆减退（93.2%）、精神症状（76.2%）、意识障碍（80.3%）、步态紊乱及共济失调（79.6%）和言语障碍（71.4%）等较为常见【9】。也可表现为运动及肌张力障碍、脑干功能损伤、自主神经功能障碍和睡眠障碍等【22】。虽然抗体阳性AE相较于AbNAE可能表现出更多的精神症状，但两者在临床表现上并无显著差异【8】。另一项对抗体阳性AE患者的随访研究显示，长期预后差，且存有后遗症的可能性【23】。GRAUS等【8】发现，自免疫性脑炎患者即使病情得到早期治疗，仍有约45%的人会出现后遗症，如记忆障碍和步态异常等【8】。此外，虽然精神症状常见于AbNAE患者，但此类患者的影像学检查中出现异常的比例显著较低【9】。脑脊液中的特征异常同样较少出现【8】。儿童与成人相比可能具有更明显的行为或精神症状，临床症状与成人基本相似，但他们的影像学与成人相比表现出更多的脑部异常影像，如语言障碍、癫痫发作和精神异常状态改变【22】。目前对AbNAE的临床特征的研究仍不够广泛，上述发现未必能够代表全部情况，尚需进一步验证。
2.2 辅助检查
AbNAE的诊断需要依赖头颅影像学、脑脊液分析甚至脑活检等辅助检查。头颅MRI可表现为T2或FLAIR异常信号，常局限于一侧或双侧颞叶或额叶中侧，影像特点包括肿胀、白质、或一者兼有【8】。正电子发射计算机断层显像（PET）显示AbNAE患者边缘系统显著代谢改变，尤其出现炎性反应和（或）退行性病变的代谢改变【24】。脑脊液分析可能显示轻度或无明显异常，特异性表现包括轻微的白细胞升高、蛋白含量轻度升高或缺乏特异性抗体【9】。根据文献报道，AbNAE患者头颅MRI异常率约为75%，脑脊液中白细胞轻度升高。在对147例血清抗体阴性的患者AE患者的研究中，头颅MRI异常为91.2%，脑脊液白细胞数目>5的比例为50.5%，其中异常特异性检查为白蛋白8.2%【9】。在另一项针对70例确诊的抗体阴性ALB患者的研究中，所有患者的MRI均表现为双侧海马炎变，脑脊液细胞增多与8%的脑电图异常率吻合【21】。最近一项研究表明，清醒状态的随性脑部特殊异常出现在脑室区的发生率低于血清抗体阳性患者，但血清蛋白比例的发生率高达81%【23】。这表明此现象中的轻度炎症，综合来看，与抗体阴性AE患者相似，AbNAE患者的炎性标记物、脑电图、头颅MRI及脑脊液表现中存在显著差异【25】。尽管如此，研究显示AbNAE患者的辅助检查并不总是准确，且由于缺乏可识别的抗体，若头颅MRI及脑脊液无实质性特异性改变，诊断AbNAE将面临较大挑战。这与抗体阴性AE患者相同【15,25】。
3 治疗
由于AbNAE患者治疗方法的制订受到缺乏同质或可以比患者群体的挑战，治疗方案参考抗体阳性AE。治疗包括免疫治疗及消除触发因素（切除潜在的隐匿性肿瘤）【26】。专家推荐糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换作为一线免疫治疗【11】。对一线免疫治疗效果不佳的患者需要采用二线免疫治疗方案，包括使用利妥昔单抗和环磷酰胺等药物。在AbNAE患者中，免疫治疗的快速启动和升级的另一重要挑战是患者的病程进展缓慢且不易区分有效与否，因此临床医生对治疗过程中的时机和方案选择存在争议【15】。是否允许长程免疫抑制，除非AbNAE的复发率较高，否则需要特别评估。由于个体反应的差异性较大，临床医生应密切监控免疫治疗，治疗方案包括增强免疫抑制或重复剂量的免疫治疗【26】。部分专家表示需特别小心单单用于抑制复发无基础的抗体阳性患者免疫，而其他类型如肿瘤病理自免疫脑炎的抗体阳性患者和血清抗体阴性自免疫脑炎无明显差异【26】。现阶段仍需要根据特定试验来确定AbNAE的最佳治疗手段。
4 预后与随访
AbNAE患者的预后情况存在个体差异，但总体来看，AbNAE患者和抗体阳性AE患者一样，均可从免疫治疗中获益。最近一项关于自免疫性抗体阳性和抗体阴性AE的治疗效果研究显示，52.5%的患者在首次抗体阴性AE治疗后显著改善，26.4%症状复发或恶化。相比抗体阳性AE患者，抗体阴性患者在治疗过程中复发率较低为13.1%，而对初期治疗反应良好的患者长期预后较好【9】。另一项数据显示，儿童患者中约77.8%在免疫治疗后病情改善，94.6%的患者在早期治疗中取得良好的临床效果【9,22】。这与成人患者的研究结果相一致，即抗体阴性AE患者对免疫治疗的反应性较高。虽然存在预后较好的可能性，但医生往往需要进一步的随访检查和对疾病进展进行监控。近期研究显示，治疗方案的早期干预是重要的预后影响因素【9】。LEE等人对1个系列的抗体阴性AE患者进行了2年预后随访，发现未治疗的抗体阴性AE患者死亡率为38.1%，治疗后患者死亡率下降至6.3%【26】。这提示，及时而明确的临床诊断对提高患者预后至关重要，尤其需要在病情发生迅速恶化前采取有效治疗手段。
除了随访AbNAE患者病情是否好转外，是否合并肿瘤同样需要关注。2018年GRAUS等【21】对12例血清抗体阴性的ALB患者进行研究，经过治疗后仅54.0%的患者临床症状改善，5例（41.7%）患者随访期间发现潜性肿瘤。2022年LEE等【9】研究了147例血清抗体阴性的AE患者，57.0%的患者2年预后情况良好，其中ALB患者预后良好率更高（78.3%），1/3例发现潜在的恶性肿瘤。这种差异可能部分归因于前者研究中较高的发病年龄【27】。值得注意的是，AbNAE患者并未合并肿瘤与抗体阳性AE患者中并发的肿瘤不同，前者较少表现为支气管肿瘤【21-23】。专家建议，对于成年AE患者，在就诊时即确认明确发病时，考虑患者进行初始癌症筛查【26】。在发现肿瘤的患者中，应考虑将肿瘤的既定治疗纳入随访方案。在AbNAE患者中进行定期癌症筛查的价值尚不清楚，但在复发患者和明确的ALB患者中，应考虑肿瘤发生率高于其他患者【26】。目前，关于AbNAE复发情况的研究不多，但研究发现与LB相关的隐匿性肿瘤患者复发率较高【28】。在复发时间上尚不可预测，可能发生在最初症状出现后的几年，故明确诊断后，仍需对患者进行密切随访【28】。
5 总结与展望
随着对AE的研究不断深入，AbNAE已成为主要亚型，本文结合现有研究，对AbNAE的诊断、临床特征、治疗和预后方面进行了综述。但随着对AE认识的增加，误诊脑炎的患者也随之增多，尤其是在脑脊液抗体阴性结果不明确时。故现阶段AbNAE相关研究仍不充分，且存在以下困难：(1)近年关于AbNAE研究存在诊断标准的不恰当使用和未检测所有已知的神经元表面抗体等问题，不能为进一步临床研究提供尽可能全面且质具代表性的群体。建议AbNAE诊断过程中严格按照现有共识诊断标准进行准证治疗【8】。同时，脑脊液和血清中神经抗体的缺乏应得到充分的证实，可采用包括更换实验室或实验室检测方法等手段【7】。(2)目前AbNAE的临床表现及辅助检查结果与抗体阳性AE相比尚未发现特异性不同。少部分研究显示，癫痫和局灶性神经功能缺损、脑脊液特异性蛋白下降在AbNAE患者中较少出现，但得出此结论的研究证据并不牢固，未来仍需进一步证实。(3)由于AbNAE患者治疗方法的制订受到缺乏同质或可以比患者群体的挑战，导致关于AbNAE的治疗手段仍存在争议。未来仍需进行大型临床随机试验来确定AbNAE的最佳治疗手段。(4)理论上，AbNAE可能包括抗识别的某型抗体、细胞免疫与多代病灶不同应也可能是异质性的。现有证据表明AbNAE患者同抗体阳性AE患者一样，均可从免疫治疗中获益。未来应继续研究AbNAE潜在致病机制，重点寻找特异性生物标志物，以便进一步对AbNAE谱内的患者进行亚分类，并制订针对性的治疗方案。
