托吡酯（topiramate, TPM）属于第2代抗癫痫药物类别，已被用于治疗各种类型癫痫发作，对部分全身癫痫发作均有效。有研究表明TPM也可用于治疗其他疾病，如作为偏头痛的预防性治疗【1】，还可用于药物明确用治疗肥胖症【2】，单药治疗确有效的安全性和有效性【3,4】。疲劳、感觉异常、腹泻、食欲不振、恶心、脱水、注意力不集中、复视是使用托吡酯最常见的副作用【5】。焦虑、抑郁、自杀念头、即暂时性失忆以及词记忆力的负面影响也被报道【6,7】。但托吡酯对数据表明抑郁、被认为与其抗癫痫作用无关，反而可能有抗抑郁作用【8】，该药多见癫痫患者脑部病变引发【9】。根据批准托吡酯疗，基于此，本文旨在根据药物的，反复提到以备孕的作用, 本文在指导未来和生数据经过评估分析后的整理的感悟，具有科学指导的意义的。
本文报告的病例报告比较较稀见, 主要目的是为外的此案例、同而希望临床中得到应用总结, 文主要强调了较重点的。
1 病例资料
患者，男，71岁，以“发作性抽搐30年，加重3年”为主诉入院。患者在30年前首次发作，主要表现为突发发现球向左凝视、头偏向左侧，伴随唇部动作，伴又不自主摸索动作，伴有意识不清，持续约20左右缓解，缓解后留有短暂头晕。遂于当地医院诊治，给予苯妥英钠口服治疗后症状好转。家属叙述其后患者无明显发作，但症状再次发作，病情逐渐加重，抽搐发作形式未见明显改变。数十年来仅以1年约发作1~2次为特征，无其他明显不适。自述意识不清时，无目的的肢体活动，行走、站起及取物等动作，但不能回答他人的问题。抽搐停歇后因饮水呛咳入院。
患者患有高血压病史，主要表现为他人无法理解其语言表达并非所谓性闭言。2019年发作频率持续增高，遂加用TPM抗癫痫治疗，初始剂量为每次50 mg，2次/d，逐渐加量到每日剂量为150 mg，2次/d后维持。入院后患者意识不清（癫痫持续状态），反应迟钝，问话不答。
双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。双眼球无明显震颤。四肢肌张力高，四肢腱反射存在，四肢无活动性肌力。双侧巴彬斯基征阴性，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，腹部无压痛、反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。辅助检查：脑电图显示“癫痫波”痫（大波幅）。治疗过程中，给予静脉点滴丙戊酸钠、口服拉莫三嗪，持续每日碳酸氢钠口服，血药浓度无异常发现。2020年（服用TPM第2年）症状明显好转。在此期间患者治疗情况稳定，每年发作仅12次，但2021年发作再次频繁发生，达到每月12次。
2022年10月在门诊复查发现低钾血症（3.29 mmol/L），遂嘱患者口服氯化钾缓释片。复查血钾在正常范围。服药期间，患者血钾、钠、电解质水平均未见明显变化，但癫痫发作频率并无明显减少。每年持续发作约4次，最近复查发现血清钠水平较前降低（129 mmol/L）。左侧肢体力量正常，双下肢张力偏高，双侧膝反射稍活跃，双侧巴彬斯基征阴性。随即检测静脉血钠水平（154 mmol/L）高血钾水平（106 mmol/L），由于患者肠钠吸收不可能在此增高严重的基础下，予入院诊治【10】。
入院后调整TPM剂量后仍频繁发作，入院后数天内出现抽搐发作未缓解，但血钠水平显著降低。结合文献【10】，加用丙戊酸钠与TPM联用后副作用引发癫痫事件。
2 讨论
既往研究报道指出，服用托吡酯出现高氯性代谢性酸中毒后表现出的症状大多都是肢体无力、精神状态改变、呼吸困难等，而在本病例中，患者并没有出现上述不良反应，而是出现了癫痫发作频繁及至少每年1次癫痫持续状态。既往未有相关报道，可能是一种罕见的不良反应。
托吡酯诱发高氯血症的原因可能是：(1)TPM抑制红细胞碳酸酐酶同工酶（碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ），TPM主要抑制CAⅡ和CAⅣ活性，使得CO2+H2O⇄H2CO3⇄H++HCO3−反应减弱（此反应呈可逆反应，但是在本文中我们认为抑制的方向是正过程），↑H+为主，↑Cl−，↓HCO3−交换体使得氯化物的浓度增高，HCO3−的碱性物质在代谢过程中吸收，可以结合正电位的Cl−并且在尿中排出[20–22]。有研究发现，当使用碳酸酐酶抑制剂时，HCO3−和pH下降，Cl−增加，HCO3−的排泄增加了Cl−的保守[23]。(3)TPM抑制髓袢升支中2-氯通道GABA受体活性，有研究发现，TPM可以通过增强GABA水平增加GABA介导的氯离子通道打开而发挥抑制作用[24,25]。在极度代谢状态下，氯化物累积导致细胞内的氯化物浓度升高，高水平的神经元内氯化物可能会导致Cl−外排，GABA与其A型受体结合而引起癫痫的兴奋作用[26]。
高氯血症诱发癫痫频繁发作的原因可能是：(1)免疫反应激活了静息离子通道蛋白，失活了活化的离子通道蛋白，使用通道抑制剂，促进钙离子活性，产生过多的活性氧自由基，使得离子通道氧化磷酸化，静息钠离子通道失活。电位门控通道阻断Cl−-2介导的异常干扰，导致钾离子释放，出现兴奋性增加的神经元放电，Ca2+维持细胞外高浓度的无机磷的促进作用，Cl−-2介导的失衡导致Ca2+催化细胞膜的电阻膜能力增加，从而加剧放电，可能会引起癫痫发作[30]。但目前现有文献对此认识还不多，需要大量的研究，以探讨抑制通道有相对的机制，以及与疾病治疗有关的通道调节机制；(3)HCO3−通过影响Cl−-HCO3−交换器参与氯离子的转运和酸碱平衡。HCO3−下降使得代谢负荷增加，进入到细胞内，被释放在CO2和H2O，由于CO2的扩散使得酸碱平衡的分布程度均匀，在CO2的排放，碳酸酐酶的活性与HCO3−的分布有极其紧密的联系，因此HCO3−的资源量可使使用氯离子的碱化[31]也可能与癫痫有关联；(4)在细胞水平Cl−浓度升高时会共抑制NKCC1共转运体/KCC1和KCC2的活性控制，减少KCC2能维持细胞外和胞质NKCC1的表达，机会导致神经元内Cl−的积累，同时导致GABAAR氯离子孔和开关开口引起去极化标志诱导性和主要致敏存在于右半球。癫痫的发作同样表明在这种状态下KCC1、KCC2联合“Na+-K+-ATP酶和相关的纳流动机制抑制了高级神经核器质的局部抑制存在与强烈发生。这些途径会促进癫痫的发生，也会干扰相关突触传导。在癫痫发作后，神经元回路和授受区域的胶质质基因可促进细胞/兴奋神经传导不平衡，并有助于神经元传导电位传导，从而助于神经元过度放电，阻止癫痫间歇性[34]。
患者出院后一直口服奥卡西平，由于本病例在出院后未出现癫痫发作，推测癫痫持续状态可能与上述因素相关。其机制尚不明朗，长期可门诊复查监测离子，未见异常时应继续使用奥卡西平；但也不能排除以后会出现癫痫发作。
综上所述，患者可能对托吡酯产生高氯血症性代谢性酸中毒及频繁癫痫发作表现。本病例的发生机制尚不明确，对于患者，基础病控制不佳者，建议定期复查生化指标，尤其要一定重视氯、且在药物过程中需警惕癫痫发作，积极纠正碱酶反应，以避免不可挽回的后果。
参考文献：略
