脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy,CAA)是一种常见的脑小血管病，是造成老年人脑叶出血和认知功能下降的常见原因，其病理学特征是β淀粉样蛋白(Amyloidbeta,Aβ)在大脑皮层和软脑膜的中小动脉壁、小动脉和毛细血管中进行性沉积。脑淀粉样血管病相关炎症(Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation,CAA-ri)是CAA一种罕见的亚型，目前认为其机制是机体对脑血管β-淀粉样沉积的自身免疫反应。CAA-ri常见的临床表现为亚急性起病的认知功能障碍、头痛、癫痫发作、偏瘫、失语和视觉症状。CAA-ri对免疫治疗反应良好，早期启动治疗可显著改善预后，并降低复发的可能性。由于发病率较低并且CAA-ri临床表现和常规影像学检查所见没有特异性，使得临床及时诊断较为困难。其中，部分CAA-ri患者在头部影像学上表现为大片的、可有占位效应的脑白质病变而容易误诊为脑瘤。在此，本研究报道1例假瘤样CAA-ri患者的诊疗过程，并对相关文献进行复习，旨在提高临床医生对本病的认识，避免误诊、误治。
### 1临床资料
### 1.1病史及查体
患者，女，67岁，亚急性起病，因“情绪低落伴右侧肢体无力1个月”于2023年3月10日收住中国医科大学附属盛京医院神经内科。患者1个月前无明显诱因出现情绪低落、右侧肢体无力，期间到当地医院就诊，予抗焦虑药物治疗后稍有缓解，后自觉症状再次出现并逐渐加重，出现右手持物不稳、言语不清以及反应迟钝再次到当地医院就诊，查头部核磁共振(Magneti cresonance imaging,MRI)显示颅内多发白质异常信号，考虑颅内转移瘤可能性大，遂来本院就诊，门诊以“颅内病变，性质待定，转移瘤不除外”收入院。既往否认高血压病、糖尿病等基础疾病史；否认外伤史以及手术、输血史。家族中否认遗传病史。个人、婚姻、生育史均无特殊。无烟酒等不良嗜好。
入院查体:体温36.5℃,脉搏76次/min,呼吸18次/min,血压130/85mmHg;经人搀扶步入病房，神志清楚，言语不清，查体合作；心、肺、腹部查体未见明显异常；粗测记忆力、计算力、定向力下降；手指失认，左右辨别不能；双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球活动充分，无眼震，双眼视野无缺损，双侧鼻唇沟对称，示齿口角左偏，伸舌右偏；左侧肢体肌力V级，右侧肢体肌力IV级，四肢肌张力正常；双侧肱二、三头肌腱、双膝腱、双跟腱反射正常；双侧Babinskin征阴性，脑膜刺激征阴性；双侧指鼻试验、跟膝胫试验检查正常。
### 1.2实验室检查
血常规、生化指标、凝血五项、甲状腺功能三项、贫血三项、癌胚抗原测定、甲胎蛋白测定、神经元特异性烯醇化酶(N euron-specific enolase,NSE)、细胞角蛋白19片段测定(Cytokeratin 19 fragment21-1,CYFRA21-1)、糖类抗原测定-CA199,CA125,CA153,CA724、风湿三项、红细胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、免疫球蛋白定量测定、血清补体(C3/C4)测定、抗a袍袖蛋白抗体测定、自身免疫性小血管炎相关抗体(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)、抗核抗体(免疫印迹法)、抗心磷脂抗体测定(lgA,lgM,lgG)均在正常范围，维生素B12水平下降(119pg/mL)。脑脊液检查:脑脊液压力180mmH2O,无色透明，蛋白定性(-),脑脊液葡萄糖水平轻度增高(4.91mmol/L)、总蛋白水平正常(0.44g/L)、氯化物水平正常(122mmol/L),有核细胞数2x106/L,单核细胞百分比为100%,多核细胞百分比为0,β-淀粉样蛋白1-42(Beta-amyloid 1-42,Aβ1-42)549.32 pg/mL(562~1018 pg/mL),Aβ1~4012098.41 pg/mL,Aβ1-42与Aβ1-40比值为0.05(正常比值>0.10)。人总Tau蛋白(t-Tau)109.50 pg/mL(116~370 pg/mL),人磷酸化Tau蛋白(p-Tau)29.6 pg/mL(35.84~66.26 pg/mL)。
1.3影像学检查
①头部MRI平扫+增强(2023年3月16日)显示双侧大脑半球多发斑片、团片状长T1长T2信号，以左侧顶叶为著，液体衰减反转恢复序列(Fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)高信号，扩散加权成像(Diffusion weighted imaging,DWI)稍高信号，表观扩散系数序列(Apparent diffusion coefficient,ADC)高信号，左侧大脑半球肿胀，中线结构略右移，增强后未见明显强化(图1);②头颅MR磁敏感加权成像(Susceptibility weighted imaging,SWI)(2023年3月18日)显示双侧大脑半球可见广泛微出血灶(图2)。
1.4基因检测
载脂蛋白E(ApoE)基因型为E4/E4型。
1.5治疗经过
结合患者病史、体征及辅助检查，拟诊断为CAA-ri;治疗上予患者大剂量激素冲击治疗:甲泼尼龙500mg/d静滴5d,此后每3d剂量减半，减量至60mg改为强的松序贯口服，并嘱患者出院后每周减量5mg/d直至停药。复查头部MR(2023年4月5日)显示病灶(图3)较前明显好转。
图1：治疗前头部MRI平扫+增强扫描表现(2023年3月16日)
A,B为头部轴位T1WI;C,D为头部轴位T2WI;E,F为头部轴位FLAIR;G,H为头部轴位DWI;I,J为头部轴位ADC;K,L为头部轴位增强检查显示双侧大脑半球多发斑片、团片状长T1长T2信号，以左侧顶叶为著，FLAIR呈高信号，DWI呈稍高信号，ADC呈高信号，增强后未见明显强化;左侧大脑半球肿胀，左侧侧脑室后角受压，中线略右移
图2：头颅MR磁敏感加权成像(SWI)(2023年3月18日)显示双侧大脑半球可见广泛微出血灶
图3：治疗后复查MRI表现（2023年4月5日）A,B为头部轴位T1WI;C,D为头部轴位T2WI;E,F为头部轴位FLAIR示大脑双侧长T1长T2信号影以及FLAIR高信号影较前显著缩小，但仍以左侧顶叶为著，左侧大脑半球肿胀较前缓解，左侧脑室后角受压较前减轻，中线结构居中
2讨论
尽管缺乏国内的流行病学数据，从临床上看CAA-ri应属于罕见病范畴。日本的全国流行病学调查显示CAA-ri患病率约为每十万分之0.13,大体可供参考。2023年发表的一项纳入21个队列、378例CAA-ri患者的Meta分析显示CAA-ri患者的平均年龄为71.5岁，男女受累无明显差异。LA等人进行的迄今为止最天规模的CAA-ri前瞻性队列研究显示认知功能下降是其最常见的临床表现(71.7%),其次是局灶性神经功能缺损(57.5%)、癫痫发作(34.5%)和头痛(22.1%)。绝大部分患者的常规磁共振序列扫描可发现皮质下或者深部脑白质的散在的或者融合的T2WI/FLAIR高信号病灶(98%),分布多不对称，增强扫描半数病灶有强化(54%)。由于这些临床和影像学表现毫无特异性，使得CAA-ri的及时诊断有一定困难。除了容易被误诊为脑肿瘤外，CAA-ri还需要与各种中枢神经系统感染(如病毒性脑炎、进行性多灶性脑白质病等)、免疫相关神经系统疾病(如自身免疫性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、中枢神经系统血管炎等)、后部可逆性白质脑病、可逆性血管收缩综合征等进行鉴别。既往CAA-ri的诊断高度依赖于病理结果。CAA-ri除了具有CAA的病理特征如Aβ沉积在大脑皮质或软脑膜血管之外，还表现出显著的血管周围单核细胞、多核巨细胞的炎性浸润。但是，田于活检的患者接受率很低，难以厂泛开展。实际上，即便是进行脑组织活检，由于取材有限，也有部分患者(14%)未能明确诊断。近十几年来随着磁共振技术的进步，尤其是T2*加权梯度回波(T2*-weightedgradient-recalledecho，T2*-GRE)序列和磁敏感加权成像(SWI)序列的使用，使得CAA及CAA-ri的临床诊断难度大幅降低，影像学证据已经成为临床诊断的重要依据。
CAA-ri典型的影像学表现为一方面有炎症导致的多呈不对称性分布、可累及多个脑区的、散在或者大片融合的脑白质高信号病灶；另一方面同时存在CAA的特征性影像学改变如主要分布于皮层的微出血、脑表面铁沉积等。约1/3的CAA-ri患者在T2/FLAIR高信号白质病变区域的脑膜或脑实质在增强扫描中会出现强化，可能与其小血管壁的受损有关。2016年Auriel等人提出了基于以上临床和神经影像学表现的CAA-ri诊断标准,符合该诊断标准的患者可启动免疫抑制治疗，从而避免脑活检。该诊断标准对很可能的CAA-ri的诊断敏感度和特异度可高达82%和97%,达到了比较理想的水平。本研究的病例中MRI显示以双侧额顶叶T2高信号的皮质-皮质下和深部白质病变，并伴有左侧顶叶的大面积水肿，有一定的占位效应，一度被怀疑有脑肿瘤的可能。
既往研究统计15%的CAA-ri患者影像学表现为类似肿瘤的浸润性肿块样病变，称为假瘤样CAA-ri。在近期Danve等人的研究中高达26%的CAA-ri病例有肿块样病变，通常不对称分布，伴或不伴有强化。少数CAA-ri病灶表现为孤立的胶质瘤样病灶，伴随的皮层微出血较少甚至不存在，使得诊断更为困难。有研究统计假瘤样CAA-ri容易被误诊为低级别胶质瘤、淋巴瘤、多灶性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、小脑胶质瘤病和转移瘤。Ronsin等回顾性分析了28例被误认为是脑肿瘤的CAA-ri患者，认为其易误诊为肿瘤的主要原因是没有进行T2*-GRE或SW检查，说明这些序列在CAA-ri的诊断和鉴别诊断中发挥看重要的作用。本研究的病例也是在进行SWI检查后才明确诊断的。此外，MR波谱分析也有助于区分CAA-ri与脑部肿瘤。
绝大部分研究显示CAA-ri患者脑脊液中Aβ42和Aβ40水平下降，本研究的病例中Aβ42水平以及Aβ42与Aβ40的比值下降。这种变化对于疾病的定位有一定的帮助。Tau和P-tau水平如何变化目前研究结论不一，部分病例水平轻度升高，也有的保持在正常水平，这个很可能与病程长短、神经变性严重程度相关。另一个值得进一步研究的是脑脊液的抗Aβ抗体滴度，一些研究显示CAA-ri发作时该抗体滴度显著上升，病情好转时下降，可能是CAA-ri的潜在生物学标志物。
ApoE的ε4/ε4基因型是目前最为肯定的CAA-ri的危险因素。在Kinnecom等人的回顾性CAA-ri研究中ε4/ε4基因型占比高达76.9%。本研究的患者也是ApoEε4/ε4基因型。此外，也有罕见的基因型为ApoEε2/ε2或ε2/ε3的CAA-ri病例报道。尽管ε2等位基因被认为是阿尔茨海默病的保护因素，但该等位基因的存在却造成CAA-ri风险上升。
尽管目前仍然缺乏设计良好的针对CAA-ri治疗的临床研究，但从临床经验上看CAA-ri对糖皮质激素等免疫治疗反应良好，大部分患者病情和影像学表现都会在短期内得到改善，本例患者也是如此。目前，总体上推荐皮质类固醇激素为一线治疗药物，环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、免疫球蛋白或利妥昔单抗可以作为二线的选择。但是，CAA-ri的长期预后仍不理想，36%的患者会有再发，25%的患者最终死于该病，23%的患者完全康复，其余的遗留有程度不等的神经功能障碍。
早期诊断、尽早启动免疫治疗是影响预后的最重要因素。当然，何种免疫治疗方案效果最好，如何进行长期免疫维持治疗等诸多治疗相关的问题目前都还未明确，有待于临床试验的进一步论证。
本研究通过报道1例被怀疑为脑肿瘤的CAA-ri患者的临床诊疗经过及回顾该领域近期的研究进展，再次提醒临床医生对亚急性进展、以局灶性神经功能缺损和认知功能障碍为核心表现、影像学表现为不对称的白质病变的中老年患者要考虑到CAA-ri的可能，尽量不漏过这种一定程度上可治疗的疾病，也避免盲目开刀造成不必要的伤害。
