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–––––––––––––––【摘要】–––––––––––––––
金属离子在免疫通路的调节中起着关键作用。本文认为，金属离子与参与免疫系统的分子和细胞的相互作用的调节，形成了一类新的免疫疗法的基础。通过研究金属离子如何调节先天和适应性免疫系统，以及宿主-微生物群的相互作用，本文详细讨论了开发这种金属免疫疗法治疗癌症和其他免疫相关疾病的策略。–––––––––––––【内容介绍】–––––––––––––
1. 金属免疫学
金属离子通过其与免疫传感器、离子转运蛋白、酶及其下游效应蛋白的结构性、催化性或调节性相互作用参与免疫过程。从理化角度来看，这些相互作用由金属离子的配位数、几何形状以及静电电荷决定，这些因素影响了金属离子与生物分子复合体的稳定性和选择性。此外，金属离子在催化过程中充当辅因子，通过稳定过渡态、促进亲核攻击和质子转移等方式发挥作用。最近提出的“金属免疫学”概念旨在阐明免疫系统与金属离子之间的复杂互动，涵盖了“先天免疫过程”、“适应性免疫过程”以及“宿主与微生物相互作用”等方面。图1中阐述了金属离子如何影响上述三个方面的过程。 ![]()
图1| 涉及金属离子的免疫过程。a、金属离子和含金属离子的物质可以调节先天免疫。b、Ca2+、Mg2+、Zn2+、K+和Na+参与T细胞功能的关键信号通路，从而调节适应性免疫应答。c、宿主的免疫系统可以控制宿主-微生物界面上Zn2+、Mn2+、Fe2+和Fe3+的水平，从而调节微生物群的组成，抑制入侵病原体的生长。
金属离子可对免疫过程的进行靶向调节，可能为治疗提供机会。本文将这种金属免疫疗法分为6类：金属疫苗佐剂；金属离子免疫补充剂；基于金属离子的免疫细胞重组程序；基于金属离子的免疫治疗增敏剂；金属复合物诱导或金属离子诱导的免疫原性细胞死亡疗法；以及调节微生物群的金属离子。对于每种金属免疫治疗类型，作者讨论了其基本原理、最新发展和未来的研究方向，并绘制6种金属免疫疗法的示意图（图2和表1）。本推文将其中金属疫苗佐剂、金属离子免疫补充剂和免疫治疗增敏剂进行进一步介绍：
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图2 | 金属免疫疗法。a，基于金属离子的疫苗佐剂。b，基于金属离子的免疫补充剂。c，金属离子介导的免疫细胞重编程。d，基于金属离子的免疫疗法增敏剂。e，由金属络合物或金属离子诱导的免疫原性细胞死亡。f，用于调节微生物群的金属离子。（DC，树突状细胞；EC50，半数最大浓度；ICB，免疫检查点阻断。）
表1| 代表性金属离子或含金属离子物质的影响和应用![]()
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2.1 疫苗佐剂
不溶性金属盐是增强疫苗免疫应答的有效佐剂。这些应答通过提供有效的先天免疫刺激和延长抗原对B细胞和抗原呈递细胞（APCs）的可利用性来介导。自20世纪20年代以来，氢氧化铝和磷酸铝作为疫苗佐剂已被广泛使用，其作用机制长期以来被归因于“贮库效应”（depot effect）和与细胞死亡相关的先天免疫系统刺激。此外，其他金属盐也可用作疫苗佐剂，例如磷酸钙、铁氧化物、氧化锌和磷酸镁纳米颗粒也被研究用作疫苗佐剂。这些无机金属盐疫苗佐剂通常以不溶性颗粒的形式使用，相对于有机疫苗佐剂在抗原缓释及增强免疫细胞摄取等方面具有多种优势，各种金属离子构建适当的递送系统可能为新型佐剂和药剂的制备提供新的可能。
2.2 免疫补充剂
金属离子补充剂可以通过触发特定的免疫调节或促进免疫细胞代谢的变化来治疗疾病。例如，Mg2+补充剂已用于治疗伴有Mg2+缺陷、EB病毒感染和肿瘤性疾病（XMEN）的X连锁免疫缺陷患者。Mg2+还可以在癌症免疫治疗的背景下促进T细胞共刺激分子LFA-1的构象变化。在含Mg2+的环境中，LFA-1采用具有开放头部件的活性延展构象，诱导钙流、TCR信号传导、代谢重编程和细胞毒性。在小鼠肿瘤中，肿瘤内注射Mg2+增强了T细胞对癌症的免疫反应。在临床上，接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞或免疫检查点抑制剂治疗的患者的血清Mg2+水平与总体生存率相关。总体而言，这些发现表明Mg2+补充剂可能提高癌症和传染病免疫治疗的效果。2.3 免疫疗法增敏剂
能够提高免疫系统对免疫治疗敏感性的金属离子被归类为免疫疗法增敏剂。增敏反应可以通过两种方式实现：金属离子可以直接调节药物靶点相互作用；或者它们可以作用于与免疫治疗协同的特定免疫路径。其中Mn2+和Co2+可以提高树突状细胞对STING激动剂的敏感性，并诱导IFN-I的产生。将STING激动剂与Mn共装载入纳米颗粒中显著提高了STING激动剂的治疗效果。在免疫检查点抑制剂耐药的小鼠肿瘤中，这种疗法（肿瘤内或静脉注射）导致肿瘤退缩并建立了抗癌免疫记忆。并且这种疗法优于其他临床阶段的STING激动剂，产生了更强的抗肿瘤治疗效果，展现了生物活性金属离子及其在金属免疫疗法中应用的可行性。此外，Mn2+还可以与免疫检查点抑制剂协同作用，基于Mn的纳米颗粒还可以缓解肿瘤缺氧，诱导免疫原性细胞死亡并增强化疗和光疗效果。3. 精准金属免疫治疗
金属离子和含金属离子的物质能够产生一系列的金属免疫疗法（见表1）。此外，许多金属离子及其所含物质丰富且成本低廉，可通过不同于传统免疫疗法的作用机制发挥作用，从而实现互补和协同效应。金属离子具有独特的药代动力学和药效学特征。一些金属离子，如Fe²+/³⁺、Cu²⁺和Zn²⁺，是必需的营养素并可以执行基本功能。此外，某些金属离子在不同组织中可能扮演不同的角色，例如Ca²⁺在T细胞信号传导、骨骼健康、肌肉收缩和神经递质释放中的多样作用。而一些金属离子，如Pb²⁺和Cd²⁺，则是非生理性，并具固有毒性。非靶向的系统性金属离子给药可能导致生理失衡和毒性。因此，需要在体内精确控制金属离子递送的策略。离子载体——螯合的小分子剂——在医学上长期用于调节体内金属离子水平。它们被广泛用于从血液和组织中消除重金属离子，以及治疗重金属过量积累或中毒。小分子离子载体还可以选择性地螯合金属离子并将其转运至病变区域，以在疾病治疗的背景下进行靶向金属离子调节。靶向金属离子并将其递送至特定组织、细胞或亚细胞区室，可设计小分子离子载体在特定病变区域选择性增加或减少具有免疫活性的金属离子。此外，抗体–金属离子同位素复合物能够选择性递送金属离子至特定组织和细胞。聚合物螯合剂还可用于增加抗体的载药能力，螯合剂可以优化以避免在金属离子到达靶点之前的非特异性释放。除了抗体，其他靶向配体，包括肽、抗体片段和适配子，也可用于金属离子的靶向递送。
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图3|精密金属免疫治疗。a，离子载体和含金属离子药物偶联物的分子工程，用于体内金属离子的精确调节。b，不同类别的纳米药物可用于以患者可接受的剂量形式传递金属离子。c，精确金属免疫治疗的设计原则，可以允许靶向传递生理屏障和在适当的时间控制金属离子在靶组织中的释放。
3.2 利用纳米生物技术
纳米药物还可帮助将金属离子以患者可接受的剂型进行递送，并具有适当的稳定性和释放特性，以及跨生理屏障将离子靶向递送至特定组织和细胞的能力。各种尺寸和形状的纳米粒子可用于金属离子的递送。这些含金属离子的纳米粒子可以是无机纳米粒子、聚合物基纳米材料、脂质基纳米材料、金属有机框架或配位聚合物。无机纳米材料可以是不溶性金属盐纳米粒子、金属氧化物纳米粒子或无机非金属纳米材料。对于不溶性金属盐纳米粒子，免疫活性金属离子可以在合成过程中轻松加载到纳米粒子内部。例如，Ca²⁺、Mn²⁺和Al³⁺可以通过纳米沉淀合成方法被包含在磷酸盐纳米粒子内部。在这些纳米粒子中，金属离子也作为结构成分，通常具有良好的配方稳定性和高载药量。金属离子可以在酸性条件下释放，如肿瘤微环境和内体。在过去的几十年里，金属离子的许多免疫功能已经被发现。然而，需要一种更系统的方法来拓宽我们对金属离子免疫学角色的理解（图4）。通过了解金属或类金属元素如何与生物过程相互作用的这种金属组学的方法，特别是在免疫系统方面的应用，仍处于初级阶段。高通量筛选也可以用于系统地检查金属离子的免疫功能。此外，金属离子如何影响共生微生物群尚未得到研究。该展望认为金属免疫治疗的下一个前沿将是调节金属离子与共生微生物群之间的相互作用。 图 4 | 金属免疫治疗的未来研究方向。左上：通过金属组学和整合多组学技术，发现金属免疫学过程和机制。左下：解析和调控金属离子与微生物群落的相互作用。中：设计适合的策略用于金属免疫治疗的开发，并利用分子工程学和纳米生物技术开发精准的金属免疫治疗方法。右：金属免疫治疗可能被测试和优化，用于治疗癌症、炎症、感染等。
所有涉及免疫相关生理或病理的疾病，例如传染病、炎症性疾病和自身免疫性疾病，未来都可以通过金属免疫治疗进行治疗。此外，选择性地消耗关键活性金属离子也可以作为治疗炎症性和自身免疫性疾病的方法。总之，通过进一步的探索性研究和利用分子工程和纳米生物技术策略，金属离子基础的免疫疗法将得到进一步推进。–––––––––––––––【原文出处】–––––––––––––––
Sun, X., Zhou, X., Shi, X., Abed, O A., An, X., Lei Y L., & Moon, J J. Strategies for the development of metalloimmunotherapies.Nature Biomedical Engineering, 2024.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-024-01221-7
指导老师：王战辉 研究员
抗体故事分享基于抗体的分析方法研究进展
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