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广东省中医院郭建文团队、
联合复旦大学宋莉莉、
Craig Anderson团队
于2024年11月12日
首次在医学顶刊之一
柳叶刀《The Lancet》（IF=98.4）
发表中医学临床研究结果
《Traditional Chinese medicine FYTF-919(Zhongfeng Xingnao oral prescription)for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre，randomised，placebo-controlled，double-blind, clinical trial》
中成药FYTF-919（中风醒脑口服液）治疗急性脑出血：一项多中心随机、安慰剂对照的双盲临床研究
原文链接：
https://www-thelancet-com.webvpn.sjlib.cn/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02261-X/fulltext
点击阅读全文或在微信公众号内回复“919”即可获得文章PDF链接（包括原文及其附件）。
引用格式：
Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trial
Guo, JianwenAnderson, Craig et al.
The Lancet, Volume 0, Issue 0
【研究结果及亮点】
这项大型、随机、安慰剂对照、双盲临床试验显示，中成药FYTF-919（中风醒脑口服液）对中度至重度脑出血患者的功能恢复、生存和健康相关生活质量没有显著影响，但证实了该口服液的安全性。
结果再次证实了方法学严格的随机对照试验的必要性，以评估现有疗法的有效性，包括已经在世界范围内广泛使用的传统中药。
研究背景
背景：针对急性自发性脑出血的行之有效的治疗方法很少，它们都以减少血肿的扩大为目标。
中成药——FYTF-919（中风醒脑口服液）由数种中草药组成，中风醒脑口服液能够增强血肿的吸收并减少神经炎症，在中国广泛用于治疗脑出血患者。
目的：我们旨在为FYTF-919在中度至重度急性脑出血患者中的安全性和有效性提供可靠的评估。
研究设计
研究设计：在中国的26家医院进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。
参与者：年龄18岁及以上，确诊为症状性自发性脑出血的成年患者，且在症状发作后48小时内（或最后一次被看到健康状态）通过脑部影像学确认。
神经损伤程度：中度至重度，定义为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）得分至少为8分，或格拉斯哥昏迷量表得分在7至14分之间。
随机化：通过中央互联网系统进行1:1随机化，使用区块分组方法，根据医院地理位置、神经损伤严重程度和脑内出血位置进行分层。
治疗：参与者被分配接受33毫升FYTF-919口服液（或通过鼻胃管给予25毫升，如果参与者吞咽能力受损）治疗，每8小时一次，至少在餐后30分钟服用，持续28天。
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研究流程图
干预
干预措施：
FYTF-919（中风醒脑口服液）源于国医大师陈绍宏教授验方制成的中药复方制剂，临床用于急性脑出血超过20年，由成都中医药大学开发，该院（陈绍宏教授）拥有2005年的发明专利（中国专利ZLO 18 023262.0）。
主要由人参、大黄、三七和川芎组成，以山梨酸和聚山梨酯80为辅料，制备为棕黄色液体，装在100mL小瓶中。给药的剂量和方法取决于患者的意识水平和吞咽能力。
安慰剂措施：
该安慰剂由广东汇翔源生物科技有限公司开发，是一种植物味溶液，没有任何药理活性。它由大豆肽和黑糖浆，辅食香精和麦芽糊精，盐和味精组成。根据厂家的安全保证，人工一致性检测显示，安慰剂在外观、气味、味道等方面与 FYTF-919 具有良好的一致性。
我们自己的独立指定测试还证实，通过外观、气味、味道和其他方面的一致性，安慰剂和 FYTF-919 的成功掩盖（详细信息在附录第 14-25 页中概述）。
分组干预：
FYTF-919组（817例）：
药物剂量：对于吞咽正常的参与者，给予33毫升FYTF-919口服液。对于吞咽障碍的参与者，通过鼻胃管给予25毫升FYTF-919。（FYTF-919 的剂量方案是根据系统评价选择的，该系统评价显示具有最佳疗效的结合（附录第 183-233 页）。
给药频率：每8小时给药一次（鼻胃管给药每6小时一次）。
给药时间：给药至少在餐后30分钟进行。
治疗持续时间：连续治疗28天。
安慰剂组（831例）：
剂量、时间、频率同FYTF-919组。
评估：
在1、7、14、28、90和180天进行后续评估。
疗效评估：
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主要疗效结果指标：
效用加权改良Rankin量表（uwmRS）：在90天时评估，这是一个七级序数量表，范围从0（无症状）到6（死亡），每个级别都对应一个效用权重，用于衡量患者从他们自己的角度出发的功能性结果。
次要疗效结果指标：
改良Rankin量表（mRS）：在28天、90天和180天评估，用于衡量患者的残疾程度。
mRS的二分法分析：将mRS评分4至6（残疾或死亡）与0至3（独立）进行对比。
国家卫生研究院卒中量表（NIHSS）：在24小时和7天评估，用于衡量神经功能缺损的程度。
死亡：在90天内的死亡情况。
健康相关的生活质量：使用5级EuroQoL 5维自报问卷（EQ-5D-5L）在28天、90天和180天评估。
基本日常活动：使用Barthel指数在28天、90天和180天评估。
脑出血体积：由研究者报告，在24小时、7天和14天（或出院时，以先到者为准）评估。
28天内的出院情况。
中风相关肺炎：根据临床肺部感染评分进行评估。
研究结果
参与者纳入与基本情况：
在2019年11月24日至2023年12月28日期间，共筛选了9000名患者，最终1648名患者被随机分配到治疗组，其中817名分配到FYTF-919组，831名分配到安慰剂组。
在随机分配后，有7名患者立即撤回了同意，因此最终有1641名患者纳入了意向治疗人群分析，FYTF-919组815名，安慰剂组826名。
两组在基线人口统计学、临床特征和治疗特征方面保持平衡。
干预措施的执行：
从症状发作到首次给药的中位时间为20小时；
口服和鼻胃管服用药物的比例几乎相等；
药物的中位持续时间为29天，中位完成瓶数为28瓶；
共有1242名（75.7%）参与者服用了80%或更多的研究药物，994名（60.6%）完全遵循给药时间表，在28天内服用了所有研究药物。
主要结果：
在90天时，FYTF-919组和安慰剂组的uwmRS评分均值为0.44，差异为0.01（95% CI -0.02至0.04；p=0.63），表明两组之间没有显著差异。（表 2 和附录第 81-83 页，图 2）
调整后的分析和符合协议分析（per-protocol analysis）也显示了一致的结果。
图 2 意向治疗人群中治疗组 90 天时改良 Rankin 量表评分的原始分布
该图显示了 90 天时修改后的 Rankin 量表分数的原始分布。修改后的 Rankin 量表的分数范围为 0 到 6。0 = 无症状。1 = 没有临床显着残疾的症状。2 = 轻度残疾，3 = 中度残疾，4 = 中度严重残疾，5 = 严重残疾，6 = 死亡。在对现有数据的调整分析中，与安慰剂组相比，FYTF-919 组不良结局的常见比值比为 0·99（95% CI 0·84 至 1·18;p=0·94）。
在预先设定的血肿体积和位置的亚组中，对主要结果的治疗效应存在显著的异质性（图3）。
然而，在180天时，除了血肿位置对治疗效果的影响外，在使用这些亚组的三分位数分类和90天及180天的手术使用上的事后分析中，治疗效果的异质性并不显著（附录第180-182页）。
图 3 根据主要调整模型中患者亚组在 90 天时根据效用加权改良 Rankin 量表评分的功能结果
随访结果：
在90天的随访期间，FYTF-919组和安慰剂组在所有次要临床结果（包括死亡）或严重不良事件方面没有显著差异。
安全性结果：
FYTF-919组和安慰剂组在不良事件（79.8% vs 80.5%）或严重不良事件（41.5% vs 43.3%）的发生率上没有显著差异。
在特别关注的事件中，FYTF-919组中有10.6%出现了腹泻，而安慰剂组为6.5%。
亚组分析：
亚组分析表明，在有较大（15毫升或更大）浅表血肿（包括脑叶出血）的参与者中，FYTF-919显示出治疗效果，但由于浅表皮质血肿的参与者数量较少（样本量较少），以及当血肿体积被重新分类为三分位数时没有发现关联（统计学意义小），这些发现被认为信度不足。
结论：
总之，本研究表明，在症状出现后48小时内导致中度至重度神经功能障碍的原发性脑出血患者中，使用中成药口服液FYTF-919对效用加权改良Rankin评分或任何其他临床结果没有影响。
这项随机对照试验为评估中国和世界上其他补充和替代药物使用增加的中草药化合物治疗急性中风提供了一个范例。
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