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安徽医科大学季公俊团队
于2024年11月11日
在JAMA Network Open（IF=10.5）
发表一项研究结果
《Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Auditory Verbal Hallucinations in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial》
重复经颅磁刺激治疗精神分裂症患者的言语性幻听：一项随机临床试验
原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2825941#google_vignette
PDF获取：公众号后台回复“AVH”。
引用格式：
Hua Q, Wang L, He K, et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Auditory Verbal Hallucinations in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024;7(11):e2444215. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.44215
名词解释
Imaging-Navigated Treatment：
影像导航治疗，是一种使用个体化的影像学数据来指导和优化经颅磁刺激（rTMS）治疗的技术。这种方法的核心在于利用患者的脑部磁共振成像（MRI）数据来精确确定治疗的目标区域，确保治疗的精确性和个性化。
Auditory Verbal Hallucinations：
言语性幻听（Auditory Verbal Hallucinations，AVH）：是一种幻觉体验，患者会听到实际不存在的人声或对话。这种症状在精神分裂症等精神疾病中较为常见。言语性幻听与非言语性幻听（如听到音乐或噪音）不同，后者听到的是而非言语的声音。
研究亮点与结论：
1、研究问题：基于影像引导的重复经颅磁刺激 （rTMS） 是治疗精神分裂症患者言语性幻听（AVH） 的有效方法吗？
2、发现：在这项对62名精神分裂症和AVH患者进行的随机临床试验中，rTMS在缓解AVH症状方面优于rTMS，并且效果在整个随访期间保持不变。此外，TMS 诱导的电场强度与 AVH 症状改善独立相关。
3、意义：本研究的结果表明，基于影像引导的rTMS 是治疗精神分裂症患者AVH的一种有效且安全的方法。
重点摘要
重要性：
言语性幻听（AVH） 是精神分裂症的常见症状，会增加患者自杀和暴力的风险。重复经颅磁刺激 （rTMS） 是 AVH 的一种潜在治疗方法。
目的：
探讨影像学导航rTMS对精神分裂症患者AVH的影响。
设计：
这项为期 6 周的双盲、假对照、随机临床试验于 2016 年 9 月 1 日至 2021 年 8 月 31 日在中国合肥市安徽省心理健康中心进行。参与者包括 66 名 AVH 和精神分裂症患者。数据分析时间为 2022 年 5 月 1 日至 2023 年 3 月 31 日。
66名参与者1：1被随机分配到影像引导的rTMS组或假rTMS组。
研究流程图
干预：
1、影像引导的rTMS组（33例）：
治疗区域：集中在左侧颞顶交界（TPJ）区域；
治疗周期：每天3次，持续14天；
rTMS设备：使用Rapid2型经颅磁刺激器和70mm的八字形线圈进行刺激。
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治疗规程：
1、连续的theta爆发刺激（cTBS）持续40秒，以50赫兹的三脉冲为一组，频率为5Hz，累计600次脉冲[1]。
2、重复三次（总共1800次脉冲），每次之间有两次15分钟的休息时间（由秒表控制）[2][3]。
3、cTBS的强度设置为休息运动阈值（RMT）的80%[4]，或者是刺激器在该治疗协议下能提供的最大强度（即最大输出的50%）。每次治疗前，都会根据一个五步流程来确定RMT[5]。
5、刺激的目标区域定位在大脑左侧的颞顶交界（TPJ），这个区域被定义为一个以蒙特利尔神经学研究所（MNI）坐标[-51, -31, 23]为中心，半径为6毫米的球体[6][7]。这个目标区域通过应用在SPM12（一种脑成像分析软件）中T1图像分割阶段产生的逆矩阵，转换到每个参与者的T1空间。
6、然后，每个参与者的特定目标区域被导入到一个无框架神经导航系统（Brainsight；由加拿大魁北克省蒙特利尔的Rogue Research公司生产）中。治疗时，线圈实时引导并贴合头骨，指向前方，中心对准目标区域。
注释：[1] Theta爆发刺激（cTBS）：一种特殊的经颅磁刺激（TMS）方式，通过快速连续的磁脉冲来影响大脑活动。[2][3] 这里指的是之前的研究方法，数字代表参考文献编号。[4] 休息运动阈值（RMT）：指的是在静息状态下，能够产生运动诱发电位的最小TMS刺激强度。[5] 五步流程：指的是确定RMT的具体操作步骤，数字代表参考文献编号。[6][7] 这里提到的坐标是大脑中特定区域的位置，按照MNI坐标系统给出，这是一种国际通用的大脑空间坐标系统。
2、假rTMS组（69例）：
假rTMS使用外观相同的假线圈，只产生声音和头皮感觉，但不产生电流，以防止患者识别出rTMS组。
疗效指标：
研究使用了电场建模估算目标区域和AVH网络区域的电场强度，其主要目的是利用个体化的大脑影像数据精确模拟和优化经颅磁刺激（TMS）线圈产生的电场分布，以确保治疗精确作用于特定的大脑区域，提高治疗效果，减少副作用，并为个性化治疗方案提供科学依据。这一过程有助于评估TMS对大脑的电生理影响，指导临床决策，并促进神经科学领域的研究发展。
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1、主要疗效指标：
听觉幻觉评分量表（AHRS）：用于评估和量化患者听觉语言幻觉（AVH）的严重程度。从基线到第 2 周和第 6 周的变化。
2、次要疗效指标（第 2 周和第 6 周的反应率）：
阳性和阴性症状量表（PANSS）：评估精神分裂症患者的阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感平淡、意志减退）以及其他相关症状。
汉密尔顿焦虑量表（HAMA）：评估患者的焦虑症状严重程度。
汉密尔顿抑郁量表（HAMD）：评估患者的抑郁症状严重程度。
3、治疗反应定义：
通常定义为从基线到治疗后特定时间点（如第2周和第6周）AHRS评分的减少达到或超过25%。
4、电生理指标：
TMS诱导的电场强度：作为次要结果，评估TMS诱导的电场在大脑中的分布和强度，以及其与症状改善的相关性。
5、安全性和耐受性评估：
记录治疗过程中出现的任何不良事件，如头痛、不适或其他副作用，以评估治疗的安全性和耐受性。
6、生活质量评估：
使用相关的生活质量量表来评估治疗对患者日常生活质量的影响。
7、功能状态评估：
评估患者的认知功能、社会功能和职业功能等，以全面了解治疗效果。
8、长期跟踪：
对患者进行长期跟踪，以评估治疗效果的持久性。
结果：
主要结果：
主要结局包括第 2 周和第 6 周 AHRS 评分的变化。事后测试显示，接受主动 rTMS 的患者在第 2、第6周时AHRS评分的降低幅度大于假rTMS组（图 2A 和表 2）。
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图 2.重复经颅磁刺激 （rTMS） 治疗的临床结果
表 2.主要和次要结果
次要结果（表2及图2）：
PANSS评分改善：除了主要的听觉语言幻觉（AVH）症状外，接受rTMS治疗的患者，在阳性和阴性症状量表（PANSS）的总分和各个子项评分上相比于假rTMS组也表现出显著的改善。
焦虑和抑郁评分改善：rTMS治疗组在汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）的评分上也表现出相比于假治疗组更大幅度的降低，表明rTMS治疗不仅对AVH有效，也可能对患者的焦虑和抑郁症状有所缓解。
治疗响应率：在第2周和第6周的评估中，rTMS治疗组的治疗响应率（定义为AHRS评分从基线降低25%或以上）显著高于假rTMS组。
电场强度与症状改善的相关性：研究中发现，个体化AVH网络中的TMS诱导电场强度与AVH症状的改善独立相关，这一发现强调了电场强度在优化rTMS治疗方案中的重要性。
安全性和耐受性：在整个研究过程中，活跃rTMS治疗组与假治疗组在不良事件发生率上没有显著差异，表明活跃rTMS治疗是安全的，并且患者能够耐受。
通过电场 （E-Field） 强度估计临床疗效：
研究发现，个体化AVH网络中的电场强度与AHRS评分的降低正相关，表明电场强度可能是预测治疗反应的一个重要指标。
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图 3.通过电场 （E-Field） 强度估计临床疗效
研究采用了两个不同的统计模型来预测治疗结果。
1、预测模型1：主要考虑了基线数据等混杂因素，结果显示其预测能力较差，R平方值（R2）仅为0.34，F值为2.10，P值为0.09。考虑使用其他模型预测。
2、进一步分析发现，AHRS评分的降低与个体化AVH网络中的电场强度有显著的正相关性（相关系数r为0.54，P值为0.001），而与TPJ目标区域内的电场强度关系不大（相关系数r为0.14，P值为0.44）。基于这些发现，我们将AVH网络内的电场强度作为关键预测变量纳入模型2，而排除了目标区域内的电场强度。
3、模型2的结果表明，加入AVH网络内电场强度（这一预测方法）后，模型的预测能力显著提高，R平方值增加到0.57，F值为4.48，P值为0.003。
4、综上所述，AVH网络内的电场强度显著提升了模型的预测能力，R平方值变化为0.23，F值为12.80，P值为0.002，回归系数B为3.12，t值为3.58，P值为0.002。
5、为了验证这一结果的稳健性，我们还使用不同的混杂因素重新进行了分层多元回归分析，结果进一步支持了AVH网络内电场强度对治疗结果预测的重要性。详细的回归系数可以在附录2的表2中找到，而关于假治疗组的电场强度预测能力的分析则详细记录在附录2的eResults3和eFigure3中。这些分析结果为我们提供了深入理解rTMS治疗效应和优化治疗方案的重要信息。
结论及其相关性:
在这项随机临床试验中，与假rTMS相比，在左侧颞顶交界（TPJ）上由影像引导的重复经颅磁刺激显著减轻了精神分裂症患者的言语性幻听（AVH）。
rTMS方案对阳性和阴性症状也有效。未来的研究应考虑单个电场在个体化症状网络中的作用，以提高治疗效果。
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