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剂量选择，在创新药开发中非常关键。而肿瘤药物的给药方案优化也是一个获批的重要依据，化疗时代药物追求大剂量快速冲击的给药方案不再适用于抗体ADC时代，MA显然更加重要。
其它领域也是需要考虑给药方案优化，例如昨天新获批的FDA：某药物在治疗24周后长期给药从2周一次调整为4周一次用药。
一 定义和目标
剂量选择、探索和表征是临床试验的重要组成部分。如何基于MTD和活性剂量开始选择并测试，指南已经介绍的很清楚，可直接在网站搜索对应指南即可。我们本初探讨的是这个基础之上的认知。
药物暴露量和效应的关系，个体差异、受试者选择的是否有代表性，都会产生很大的偏差。绝对不能说没有科学常识的话。
剂量选择是决定对一组患者测试哪些剂量，这类似于选择穿哪条裤子到试衣间。
剂量探索包括测试不同的剂量并观察它们的效果和安全性，类似于在试衣间试穿裤子并查看它们的合身性。
剂量表征是发现和定义剂量与不同临床和非临床效应之间的关系（例如，表征安全边际、药物相互作用和剂量-反应关系并确定最佳起始剂量和最大剂量），这类似于确定和了解裤子的哪些方面和特征（例如，它们的内缝、腰围、裤裆长度、厚度和材料）会影响它们的合身性和吸引力。
剂量选择、探索和表征的总体目标不仅是确定安全有效的剂量，而且还要全面了解：
● 剂量与不同疗效、安全性和便利性参数之间的关系；
● 影响这些关系的参数；
● 适当平衡疗效和安全性的给药方案。
您需要全面了解不同剂量在各种情况下的表现，即人群中疗效和毒性的分布，以及经历不良事件的患者是否表现出反应。能够预测（如果可能）哪些患者会产生反应以及哪些患者略，会员登录可见。
使用裤子购物类比，我们的目标不仅仅是找到一条裤子来穿，而是了解所有尺寸和种类的裤子如何合身和看起来。请记住，您不仅要为自己购物，还要为更多的人购物。了解和了解影响裤子合身性和外观的因素，将有助于您以后为各种场合和人群选择裤子。
设计合适的给药方案需要与药代动力学家、毒理学家和临床前科学家密切合作。来自临床前实验的数据，例如动物、建模和药代动力学数据，有助于确定早期临床开发中的给药间隔和初始剂量。在临床开发后期，略，会员登录可见。
在“现实世界”中，临床医生通常不会使用临床试验推荐的最佳剂量。事实上，他们经常使用“标签外”的药物和其他干预措施，即药物标签上未指明的条件和情况，换句话说，未经相关监管机构（如 FDA）批准。根据他们的临床判断和经验，临床医生将根据具体情况决定是否进行干预以及如何调整剂量。
临床医生使用与临床试验认为最佳的剂量不同的剂量有很多原因。患者的身高、体重、种族、年龄或略，会员登录可见。
此外，情况可能不寻常。例如，患者可能无法支付全剂量。患者可能患有晚期疾病并且别无选择，这促使临床医生略，会员登录可见。
临床实践和决策是部分科学、部分判断和部分经验。临床医生不会略，会员登录可见。
通常，科学证据可能缺乏，甚至更糟，具有误导性。
此外，基于科学证据的建议每年都在频繁变化，很多时候专家无法达成任何共识。这也是在治疗实践中，很多专家并不会根据共识用药的原因，你去任何心内科看高血压、高血脂，他们每个主任开出的药物皆不相同。
因此，在剂量方面，临床试验不应该只是提供“对或错”的答案。试验不应确定正确的剂量，而应充分表征不同剂量可能产生的影响范围。试验应提供略，会员登录可见。
通过这种方式，临床医生可以更好地了解如果他们改变剂量或尝试任何不那么正统的策略可能略，会员登录可见。
当然，完全表征每个潜在剂量的影响并不总是略，会员登录可见。
收集和分析附加信息会消耗宝贵的时间和资源。在适当的剂量表征和实际略，会员登录可见。
当对药物的迫切需求未得到满足时，生成少量的剂量-反应曲线可能就足够了，这样药物就可以得到批准并尽快到达患者手中。
二 选择剂量时面临的挑战
剂量选择的两个最大挑战是风险收益比优化和异质性管理。
两者关系密切。风险收益比优化意味着寻找使干预获益最大化同时将危险最小化的剂量。所有的药物和剂量都至少有一定的毒性，因此完全消除风险是不可能的。很少有最有效的剂量具有最小的毒性。同样，最小毒性剂量通常不是略，会员登录可见。
事实上，更高的剂量往往更有效，毒性也更大。因此，挑战在于找到正确的“中间立场”，即收益和风险略，会员登录可见。
这个“中间地带”对所有患者来说很少是一样的，因为他们、他们的情况和他们的潜在疾病是非常异质的（例如，不同的新陈代谢、体型、运动速度、暴露在阳光下、依从性、性略，会员登录可见。
不同的患者可能以不同的方式对给定的剂量作出反应。有些会改善得更多更快。有些人会遭受更严重或更频繁的副作用。一般而言，反应的异质性略，会员登录可见。
这种异质性会使风险收益比的评估变得复杂。简单地计算每个剂量的平均或中位风险收益比可能是不够的，因为不同患者的风险收益比可能不同。了解每个剂量的风险收益比分布（例如，标准偏差、第10个和第90个百分位数）很重要。
理想情况下，您应该能够为每个测试剂量生成风险收益比的直方图（下图），并确定第10个和第90个百分位数略，会员登录可见。
此外，量化风险和收益可能很棘手。中等反应是否等于完全反应的一半？
1次严重不良事件是否等于5、10或15次轻度不良事件？临床试验擅长生成群体水平的剂量数据，但您必须随后使用这些数据来确定个体患者略，会员登录可见。
当存在很大的异质性时，您可能必须使用任意数量的方法来使异质响应更加均质：
● Customizing doses定制剂量：定制剂量是最常用的方法，涉及通过参数改变剂量。这会导致异质性（例如，如果您发现药物反应因患者体重而异，您可能必须给较重的患者比较轻的患者更高的剂量）。
● Titrating to an endpoint滴定至终点：另一种方法是选择相关的临床终点（即结果）并调整略，会员登录可见。
● 按亚群给药：另一种方法是确定可能对药物有不同反应的亚群，并给予每个亚群不同的略，会员登录可见。
便利性和实用性是非常重要的，但在选择正确的剂量方案时却常常被低估。
从纯粹的风险收益角度来看，最佳剂量不一定方便或实用。例如，如果静脉给药，许多口服药物会更有效且毒性更小，因为静脉给药将药物直接输送到血液中。然而，服用口服药物略，会员登录可见。
一般来说，为了实用和方便，剂量应该是：
● 尽可能少给予：患者接受干预的次数越多，他就越有可能错过剂量，越有可能发生给药错误和问题，并且干预变得更加繁重和耗时。记住每天服用一次药丸比记住每天服用四次要容易得多。每周略，会员登录可见。
每天被针头卡住一次比每周被卡住一次会导致更大的不适和潜在的伤害。
● 易于管理，最好是自行管理：尽量减少管理干预所涉及的时间、精力和资源非常重要。口服和经皮（即皮肤贴剂）药物最容易给药，其次略，会员登录可见。
● 无中断：如果可能，干预措施不应干扰日常活动，如睡眠、饮食和工作。任何要求患者半夜醒来、不吃饭或错过略，会员登录可见。
● 合理的成本效益：在略，会员登录可见。
三 设计方面的问题
请记住，保护患者是最重要的。
所有剂量测试试验都应谨慎进行，并在患者受到严重伤害之前停止。在充分了解其安全性之前对患者进行干预是一项固有风险的努力。在收集大量数据并确信较低剂量是安全的之前，不要略，会员登录可见。。
剂量研究分为几个阶段，每个阶段都充满不同的挑战。
I期研究定义急性毒性，旨在生成有关药物的足够数据，并小心地将剂量增加到最大耐受剂量。当不能达到最大耐受剂量时，最高剂量应舒适地高于预期的目标剂量。
I期研究包括单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)研究，我们已在前面的课程中讨论，请予以查看。
II期研究进一步研究确定生物活性的剂量和最可能有用的剂量。通常，SAD和MAD测试和耐受剂量中选择2-4个剂量用于II期。判断一个伪创新药的标准，只需看一个指标就行：I期是不是直接确定一个剂量，他胸有成竹，是因为确定的参考剂量已经成熟的上市应用于患者群体。
II期研究旨在确定III期研究的剂量，并经常对特殊亚群进行测试，例如肾功能衰竭患者。
在大多数情况下，III期研究时设计多个剂量选择，因此主要是确认正确的剂量，这主要是肿瘤药物的给药方案、给药剂量的综合测试，因为略，会员登录可见。
III期研究可能包括群体药代动力学研究，以更好地表征年龄或略，会员登录可见。
IV期研究经常研究额外的给药方案或配方。显而易见，如果用于新的疾病群体，未略，会员登录可见。
通常在早期研究中，患者不应同时服用药物（即所研究的干预以外的药物），以尽量减少药物相互作用造成的混淆。然而，在后期研究中，使用略，会员登录可见。
尽管临床试验的目标是确定目标剂量，但在开始I期试验之前，您必须大致了解该略，会员登录可见。
这类似于约会。如果你知道你在寻找什么样的人，你就更有可能找到他或她（并且不太可能在远离可能性的人身上浪费时间）。
因此，在开始临床试验之前，请使用动物数据（即，使用体表面积比例因子转换动物的目标剂量，查看相关Guidedance）和病理生理学知识来选择可能的目标剂量并确保它在您的范围内，并测试剂量范围。
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此外，请记住考虑潜在的可略，会员登录可见：【医学MA】系列八十三||剂量选择概述
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