肺睾丸核蛋白（NUT）癌（NC）是一种罕见癌症，主要发生在青少年和成年人中。NC的遗传特征是NUTM1重排，通常以BRD4-NUT融合的形式出现。NC的预后不佳，常规化疗方案治疗无效。本文描述了一名 53 岁女性的病例，该患者在鼻腔癌手术 14 年后出现肺部复发NC。胸部CT扫描显示左肺下叶有一个 5.5 cm的肿瘤。研究人员通过开胸手术完全切除了复发性肺NC。肺癌和鼻腔癌的免疫组织化学（IHC）显示NUT弥漫性强表达。肺NC的RNA测序显示存在NUTM1重排，BRD4 10号外显子与NUTM1 4号外显子融合。此断点以前从未被报道过。此外，IHC显示肺NC中甲状旁腺激素样激素表达升高，但在鼻腔NC中没有，表明肺和鼻腔NC是异时性多原发癌。本文患者在初次手术 14 年后出现了罕见的肺癌复发。BRD4-NUT融合由一个新的断点组成。此外，甲状旁腺激素样激素（PTHLH）的表达模式表明鼻腔和肺部的NC可能是异时性多发性肺癌。这一极为罕见的病例凸显了通过融合基因分析在低分化肿瘤患者中识别恶性程度较低NC的可能性，以及开发更有效治疗这种恶性肿瘤策略的必要性。
背 景
肺睾丸核蛋白（NUT）癌（NC）是一种罕见的恶性肿瘤，主要影响青少年和年轻人。NC 发生在上呼吸消化道，特别是鼻窦区域。肺部或纵隔NC病例极为罕见；迄今为止仅报道了少数病例。NC的特征是NUT重排。NUT重排通常形成BRD4-NUT融合，但在少数病例中形成BRD3-NUT或其它NUT融合变异。常规化疗方案治疗NC无效，NC患者的预后仍然很差。本文描述了一名女性病例，在鼻腔切除NC 14 年后出现肺部NC复发。通过对肿瘤组织进行RNA测序和免疫组织化学分析，研究了这种罕见疾病的病理学以及原发性肿瘤和复发性肿瘤之间的关系。
★
病 例
★
患者女，53 岁，CT扫描发现左肺肿瘤后转诊至名古屋大学医院检查（图1）。患者整体状况良好，14 年前有脊髓小脑变性病史，并因鼻腔癌手术治疗，肿瘤位于中鼻道，大小为 3.2 cm。胸部CT显示左肺下叶有一个 5.5 cm的肿瘤。左下肺静脉（PV）被肿瘤阻塞，但未检测到心包内侵犯（图1）。FDG PET-CT扫描显示肿瘤内FDG大量蓄积（最大标准摄取为 7.25），但肺门和纵隔淋巴结中未蓄积，也没有远处转移。支气管镜检查后，肿瘤被诊断为鳞状细胞癌，计划行左下肺叶切除术。
▲图1 术前胸部CT显示左下叶有一个 5.5 cm的肿瘤（黄色箭头）
▲图2 初次和复发肿瘤的组织病理学特征
讨 论
NC的特征是NUT重排。t(15:19)易位使NUT与BRD4重排，这是最常见的重排。BRD4是一种广泛表达的转录激活因子，可促进BRD4 -NUT融合基因的表达。标准化疗药物和放疗对治疗NC无效，NC患者的预后和结局不佳，中位生存期为 6.5 个月。
目前，NC患者尚无标准治疗方案。此类病人的唯一治疗方法是手术。然而，专门针对独特致瘤机制的新疗法正在研究中，包括溴结构域和外部末端（BET）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和免疫疗法。BET抑制剂与BET蛋白的溴结构域和乙酰化组蛋白结合，以降低MYC、SOX2和TP63的表达。不幸的是，BET抑制剂的疗效有限，缓解率中等，缓解持续时间仅为 2-3 个月。因此，BET抑制剂可与其它化疗相结合。HDACi可降低 BRD4巨结构域中高乙酰化的染色质并使细胞转录恢复到正常水平。迄今为止，缺乏支持HDACi疗效的证据，并且不能将HDACi治疗推荐作为NC患者的标准治疗方法。
在本例中，研究人员区分了转移性癌症和异时性癌症。PTHLH在肺癌中高表达，但在鼻腔癌中不表达。虽然肿瘤异质性和克隆进化可能影响这两种癌症之间蛋白质表达的差异，但鼻腔癌的病理恶性程度较高且无病时间较长表明癌症是异时性原发性癌症。此外，PTHLH是预后不良的标志。PTHLH通过促进细胞周期进展来刺激鳞状细胞癌的体外细胞增殖。包括CCNA2 、CCNE2和CDC25A在内的细胞周期蛋白基因受PTHLH刺激，并有助于逃避细胞周期检查点和相变（phase transition）。因此，抑制PTHLH表达的治疗药物（如罗红霉素）可能可以阻止表达PTHLH的NC的增殖以及与PTHLH诱发的癌症相关并发症。
Chau等人最近基于迄今为止最大的NC患者研究队列建立了生存结果预测风险模型。根据解剖部位和NUTM1融合类型将患者分为以下三个风险组：非胸部原发性NC和BRD3或NSD3-NUTM1融合患者、非胸部原发性NC和BRD4-NUTM1融合患者以及胸部原发性NC和任何NUTM1融合类型患者。非胸部BRD3-和NSD3-NUTM1融合肿瘤患者的总生存率明显长于非胸部原发性BRD4-NUTM1融合肿瘤患者。无论NUTM1融合类型如何，胸部原发性肿瘤患者的预后均差于其他患者组。本病例患者鼻腔NC手术后 14 年未复发，但NC在左肺复发并在第二次手术 2 年后转移至胸壁。虽然本病例可能与以前的报告相符，但由于NC预后不良，尚未有间隔较长时间的异时性NUT癌病例报告。
本病例胸部NC术后无复发生存期为 2 年。与以前的报告相比，这个预后相对较好。然而，也报道了一些预后更好的胸部NC病例。预后较好的病例是涉及BRD3或其他未表征的伴侣基因的NUT变异。根据RNA测序结果，本病例的NC被表征为BRD4-NUT融合肿瘤。虽然这是NC的典型融合基因，但断点是BRD4 10号外显子和NUTM1 4号外显子，它们不是典型的断点。NC中最常见的致癌变异是BRD4 11号外显子与NUTM1 2号外显子起点的同框融合。在本报道的病例中，BRD4-NUT融合的预测蛋白质结构域结构由两个NUT蛋白家族和三个特征明确的BRD4结构域组成，包括两个溴结构域和一个末端外（ET）结构域（图5）。本病例的断点位于BRD4的ET结构域。因此，融合基因的ET结构域是不完整的。ET结构域调节转录因子。因此，NC的低恶性程度和更好的预后可能归因于这种新的变异。这是唯一一例在BRD4 10号外显子和NUTM1 4号外显子处出现断点的病例，虽然肺癌完全切除可提高生存率，但这种新的变异可能导致NC的预后良好。
▲图5本例中预测的BRD4-NUT融合的蛋白质结构域结构
本文患者在初次手术后 14 年经历了罕见的肺癌复发。BRD4-NUT融合由一个新的断点组成。此外，PTHLH的表达模式表明鼻腔和肺部的NC是异时性多发性肺癌。虽然NC的预后通常很差，但此病例凸显了通过基因融合分析可能识别出更有利的肺部NC预后。然而，需要更有效的治疗策略来治疗这种恶性肿瘤。
本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。
往期推荐
绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。
绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。
我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利12项，实用新型专利23项，软件著作权32项，合计国内授权专利67项，申请受理中专利54项，并以满分成绩通过2023年卫健委临检中心组织的室间质评和2023年美国CAP权威室间质评（NGSST-A 2023、NGSST-B 2023、NEO-A 2024）。
使命：“智慧赋予希望”！
愿景：“描绘本真，健康护航”！
文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！
