目前，美国国家综合癌症网络®（NCCN®）的结肠直肠遗传/家族高风险评估指南对已确诊为遗传性癌症的个人进行基因检测提供了一定的指导。本文介绍的是一名 36 岁女性的病例，她在 23 岁时通过家族MLH1基因变异检测（c.283del）确诊患有林奇综合征。患者在进行家族变异检测时有霍奇金淋巴瘤病史，后来在 33 岁时患上IIIa期盲肠腺癌，35 岁时患上转移性乳头状甲状腺癌。患者的家族史包括一名一级亲属在 39 岁时被诊断出患有结直肠癌，多名二级亲属患有结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌，三级和四级亲属患有乳腺癌。根据患者的个人病史和家族病史，建议进行全面的癌症panel检查。该panel发现了第二种遗传性癌症易感综合征：CHEK2基因中可能致病的变异（c.349A>G）。最近有报道称，这种特定的CHEK2变异可导致患乳腺癌的风险中度增加。发现这种第二种癌症易感综合征对患者的筛查和风险管理具有重要意义。虽然这种情况并不常见，但在评估患者和家庭是否患有遗传性癌症时，即使已经确定了家族性变异，也必须考虑个人患有多种癌症易感综合征的可能性。
背 景
据估计，所有癌症中约有 5%-10% 与癌症易感基因的遗传变异有关。现行的NCCN结直肠遗传/家族高风险评估指南（2023 v2）建议对家庭成员进行家族性变异检测，并考虑对基因检测结果为阴性但个人或家族史强烈提示有遗传易感性的个体进行多基因panel检测。然而，对于基因检测结果已经呈阳性或其病史不能通过家族变异充分解释的个体，NCCN指南提供的基因检测指导有限。
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病 例
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患者女，36 岁，因在 35 岁时确诊患有转移性乳头状甲状腺癌而就诊。患者曾于 17 岁时被诊断出患有霍奇金淋巴瘤，33 岁时被诊断出患有IIIa期盲肠腺癌，并且存在MLH1基因致病变异（c.283del）。患者因甲状腺癌接受放疗，希望进一步进行基因检测，以评估未来的癌症风险。在这次就诊中，医生询问了她的家族史，并推荐患者进行Blueprint Genetics综合遗传性癌症检查。该患者的家族史很重要，因为有多位家庭成员患有癌症（图1）。该患者的母系家族史显示，多名一级和二级亲属患有传统上与林奇综合征相关的癌症，还有多名三级亲属患有乳腺癌，但由于证据不足，乳腺癌目前与林奇综合征无关。家族谱系显示，一名堂兄弟与患者患癌的年龄相仿，但大多数家族成员在 30 多岁及以后患上癌症。本文患者的发病年龄和所患癌症的类型使其与家族成员相比表现异常。患者父亲的家族史显示有乳腺癌，但除此之外并无异常。
▲图1 家族谱系表明多个一级和二级亲属患有林奇综合征 (LS) 和非LS相关癌症
讨 论
虽然CHEK2致病变异不能完全解释本文患者的霍奇金淋巴瘤，但可能部分解释了她在MLH1相关林奇综合征中结直肠癌的估计平均发病年龄（44 岁）十年前就被诊断出患有盲肠腺癌。这种CHEK2致病变异还使研究人员能够更好地评估她罹患乳腺癌的风险，因为ACMG发布了一份实践资源，发现这一特定CHEK2致病变异为乳腺癌带来了中等风险，如果患者的治疗仅遵循MLH1致病变异建议，这个问题就不会得到解决。
本文病例很重要，因为她在林奇综合征的背景下出现罕见表现，并且在基因检测中发现了第二种遗传性癌症，而这种癌症是在发现第一种遗传性癌症数年后才被发现的。当前的指南侧重于对已知致病变异进行家族性检测，但有限的指导意见仍应考虑个人和家族史。此外，当前的指南并没有为之前基因检测结果呈阳性的个人提供进一步检测的广泛建议。此外，随着对遗传性癌症的了解不断进步，应该基于目前的理解来重新审视十年或更早的阳性和阴性基因检测结果。此案例是为了鼓励对已经呈阳性、表现罕见且病史不能通过之前的阳性家族变异检测结果完全解释的患者进行更彻底的基因检测。
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