黏膜神经瘤（Mucosal neuroma，MN）是一种良性周围神经肿瘤，通常作为多发性内分泌腺瘤病2B型（MEN2B）的症状出现（MEN2B相关MN）。与MEN2B无关的MN称为孤立性黏膜神经瘤（SMN）。本文介绍了一例上牙龈SMN病例，并研究了以前报告的病例。本研究纳入了 9 例SMN患者（其中 8 例来自 7 篇既往文献，1 名来自本文）。研究调查了这 9 名患者的发病年龄、性别、患病时间、肿瘤部位、临床表现（包括主观症状）、诊断方法、治疗、预后以及与MEN2B的关系。SMN被认为是由于创伤或慢性持续刺激导致神经生长因子过度产生所致，而MEN2B相关的MN则是由GNDF诱导的增生所致。考虑到它们发展的发病机制，这两种疾病都表现出神经纤维束的增生，并且具有相同的组织学肥大。MN（SMN和MEN2B诱导的MN）必须与良性外周神经源性肿瘤相鉴别。形态学识别和免疫组织病理学分析使这种区分成为可能。
背 景
黏膜神经瘤（MN）是一种良性周围神经肿瘤，其组织病理学特征为神经内膜内不规则弯曲的神经束、上皮下层中散在的施万细胞以及神经束膜明显增厚。MN通常是多发性内分泌腺瘤病2B型（MEN2B）的症状，是指与MEN2B相关的良性周围神经肿瘤（MEN2B相关MN）。独立发生且与MEN2B无关的MN被称为孤立性黏膜神经瘤（SMN）。目前仅报告了少数SMN病例，并且没有系列病例记录。本文在上牙龈中发现了SMN，并对之前报告的病例进行了病例系列研究。
患者和研究方法
本研究纳入了 9 例SMN患者（8 名来自 7 篇文献，1 名来自本研究）。研究时间范围为 1985 年至 2021 年，使用关键词“黏膜神经瘤”在PubMed和日本医学文摘协会（JMAS）数据库中进行搜索。研究调查了这 9 例患者的发病年龄、性别、患病时间、部位、临床表现（包括主观症状）、诊断方法、治疗、预后以及与MEN2B的关系。
研究结果
9 例SMN患者（4 男 5 女）的基本情况见表1。病程从 14 年到 73 年不等。7 例患者的SMN发生于头颈面部（眼睑结膜、舌、下唇、上颌牙龈、硬腭和喉）。所有患者的肿瘤表面均被正常黏膜覆盖，呈息肉状或结节状。3 例患者（患者1、4、8）自觉症状为无痛性结节或肿块，4 例患者（患者2、3、7、9）自觉症状为疼痛。患者5和6的报告中未提及疼痛。5 例患者（患者1、2、4、5、6）在活检确诊后才进行观察，4 例患者接受了手术摘除治疗，包括切除活检（患者3、7、8、9）。患者3和7在活检后接受观察，但由于肿瘤生长和疼痛而转为切除。接受手术的患者中无一复发，包括本文患者（患者 9，切除后随访 11 年）。9 例患者中有 5 例是根据形态学和免疫组织化学发现确诊的。组织病理学上，所有患者均显示无包膜的结节性病变。病变由上皮下层不同大小和形状的增生性神经束膜和正常形式神经纤维的增生以及许多轴突和施万细胞增生组成。免疫染色证实了患者2、3、7、8和9的施万细胞中存在S-100表达，神经束膜中存在上皮膜抗原（EMA）表达。其它抗体将患者3和7中的SMN与周围神经源性肿瘤区分开来。在四个病例中，通过RET基因突变（患者4、5和6）或免疫染色确认RET蛋白表达（患者9），以识别MEN2B相关MN。
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病 例
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患者女，37 岁，于 2012 年 2 月就诊群马大学医院口腔颌面外科。右上颌第二磨牙腭侧牙龈上发现一个边界清晰的 20×15 mm骨样硬肿瘤，黏膜正常（图1）。家族史和病史中无任何值得注意事项。CT扫描显示肿瘤区域没有异常骨吸收。临床诊断为良性上牙龈肿瘤。
▲图1 口腔内发现
▲图3 免疫组化发现
讨 论
MN通常表现为MEN2B的伴随症状。本文介绍了一例极为罕见的SMN病例，并根据本文病例和既往报告的病例进行了病例系列研究。MEN是一种以多个内分泌器官肿瘤为特征的常染色体显性遗传病，分为1、2A和2B型，口腔MN是MEN2B（MEN2B相关MN）的症状。RET是一种酪氨酸激酶受体，可与神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的细胞外信号结合。在人类中，它由RET基因编码。MEN2B是由于RET基因的功能获得性突变而发生的。GNDF充当各种神经元的营养因子。GNDF结合的GNDF家族受体α−1与RET相互作用，激活RET。由于RET基因的功能获得性突变导致RET过度活跃也可能导致GNDF过量产生，这可能与MEN2相关MN的形成有关。而SMN则是由创伤或慢性持续刺激导致神经生长因子过度产生所致，其发生机制和病理生理与MEN2B相关性MN不同，但从发生病理生理的角度看，SMN与MEN2B相关性MN均形成为增生性神经纤维束，具有肥大的组织病理学特征。
由于一些作者认为MN应被视为错构瘤、神经节瘤或神经节神经瘤病而不是神经瘤 ，研究人员考虑了创伤性神经瘤（TN）/截断性神经瘤（AN）与MN之间的相似之处和区别。TN/AN是一种具有非肿瘤性生长的反应性病变，免疫组织学发现与MN相似，因为它们是正常形式的神经束。换句话说，S-100（施万细胞）、EMA（神经束膜细胞）和NF（神经纤维：轴突）为阳性（表2）。TN/AN中的组织学形态也显示轴突、施万细胞、神经束膜、纤维结缔组织和特别是成熟的正常形式神经束（神经纤维束）的不规则增生，在基质的结缔组织中形成许多结节和黏液瘤样改变。MN的施万细胞增生比TN/AN少，主要病理特征是神经束膜增厚和束管曲折。这些是 MN与TN/AN的区别特征。有证据表明栅栏状包裹神经瘤（PEN）的病因支持创伤的作用，并且在组织病理学形态和免疫组织学发现方面与MN和TN/AN相似。然而，核栅栏状和EMA阳性包膜通常可将PEN与MN和TN/AN区分开来。一些PEN缺乏核栅栏状或包膜不清晰，于近期称为孤立性边界清晰的神经鞘瘤。应该注意的是，在这种情况下可能难以鉴别。
▲表2 良性周围神经源性肿瘤的免疫组织化学特征
除TN/AN外，MN在组织病理学上还必须与良性周围神经源性肿瘤相鉴别，例如神经鞘瘤、神经纤维瘤和神经内神经束膜（IP，表2）。从根本上讲，MN没有包膜，而神经鞘瘤有包膜，并且没有核栅栏。神经纤维瘤在这些特征上与MN相似。丛状神经纤维瘤（PN）是一种没有包膜的非典型神经纤维瘤，其增生发生在神经鞘内，具有不规则曲折的神经束，据报道其组织病理学形态与MN相似。这种肿瘤在基质的结缔组织中显示黏液瘤性化生，肿瘤细胞为S-100阳性，因为它们来源于神经鞘中的施万细胞和间充质细胞。具有轴突的肿瘤为NF阳性。然而，神经束膜细胞为EMA阴性。这些发现以及神经纤维之间的纤维化改用可用于将其与MN区分开来。IP源自神经束膜细胞，并显示神经束膜增厚，类似于MN。该肿瘤对S-100、EMA和NF呈阳性；然而，S-100和NF的表达低于其它周围神经肿瘤，包括MN。通常在轴突周围观察到假洋葱球样结构，从而可以与MN进行形态学鉴别诊断。
结 论
SMN被认为是由于创伤或慢性持续刺激导致神经生长因子过量产生所致，而MEN2B相关MN则是由GNDF诱导的增生所致。在这两种情况下，考虑到发展的发病机制，都出现了神经纤维束增生，并被认为具有相同的组织学肥大。MN（SMN和MEN2B相关MN）必须与良性外周神经源性肿瘤相区别。形态学识别和免疫组织化学分析使这种区分成为可能。
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