SMARCA4（BRG1）是SWI/SNF复合体的核心单元，通过染色质重塑调节基因转录。据报道，SMARCA4胚系变异与各种恶性肿瘤有关。本文报告了首例骨外尤因肉瘤病例，患者是一名年轻女性患者，携带经下一代测序（NGS）确认的SMARCA4胚系致病变异（c.3546+1G>A）。这种变异也在患者家族谱系中检出，包括患者姐姐——之前确诊患有高钙血症型卵巢小细胞癌，这是一种与SMARCA4突变高度相关的恶性肿瘤。尽管本文患者接受了根治性手术和系统治疗，包括VeIP（长春花碱、异环磷酰胺、顺铂）和VDC（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺）方案，但患者仍因病情进展而死亡。随着NGS的应用，研究人员预计未来将诊断出更多SMARCA4突变病例。需要进一步研究以揭示与这种致癌变异相关的治疗靶点。
背 景
开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物通过染色质重塑调节基因转录，在调节基因表达中起着关键作用。鉴于其重要作用，SWI/SNF复合物的亚基已被鉴定为人类癌症的肿瘤抑制因子。事实上，SWI/SNF复合物是人类癌症中最常见的染色质调节复合物突变，在所有病例中约有 20% 患者存在突变。SMARCA4位于19p染色体臂上，是SWI/SNF复合物的重要组成部分，编码转录激活蛋白BRG1。通过其ATPase活性，BRG1能够激活或抑制转录。SMARCA4失活与多种癌症类型有关，例如肺癌、脑肿瘤、卵巢癌和胰腺癌。尤其是SMARCA4变异，包括胚系突变（43%）和体系突变（57%），都被认为是高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）的致病基因变异。
尤因肉瘤（ES）是一类主要发生在骨骼的小圆细胞肿瘤，是儿童和年轻人中第二大最常见的骨恶性肿瘤。骨外尤因肉瘤（EES）极为罕见，此前尚未有SMARCA4胚系致病变异患者患此病的记录。本文介绍了首例记录在案的EES影响卵巢的病例，该病例发生在一名携带SMARCA4胚系致病变异的年轻女性患者中。
★
病 例
★
患者女，34 岁，转诊至韩国高阳国家癌症中心，其左卵巢有一个 7.8 cm大小的肿块。患者一级亲属有卵巢癌家族史，二级亲属有胃癌和宫颈癌家族史（图1）。首次CT扫描显示主动脉旁淋巴结肿大，提示有转移性病变。血清肿瘤标志物分析显示碳水化合物抗原125（CA125，36.1 U/ml；参考范围，0-35 U/ml）略有升高，而癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、甲胎蛋白（AFP）和β-人绒毛膜促性腺激素（b-HCG）水平仍在正常范围内。
▲图1 患者及其家人的谱系。患者姐姐被诊断患有卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)
▲图2 患者肿瘤的病理特征
▲图3 患者家族标本的结果
讨 论
SMARCA4的胚系突变与多种恶性肿瘤有关，包括横纹肌样瘤易感综合征2（RTPS2）和SCCOHT。此外，多项研究已证实间充质恶性肿瘤与SMARCA4的胚系或体系变异之间存在关联，但这是首例报告的与SMARCA4胚系突变相关的骨外尤因肉瘤病例。尤因肉瘤是一种极为罕见且侵袭性的间叶性肿瘤，局限性疾病的 5 年总生存率约为 70%–80%，而转移性疾病的 5 年总生存率则下降到 15%–30%。其病理诊断的分子定义是EWSR1或FUS基因与ETS转录因子基因家族成员之一的融合。此外，尤因肉瘤的显著特征是CD99的独特表达，通常呈弥漫性和强膜状模式。虽然大多数尤因肉瘤病例表现为原发性骨肿瘤，但骨外尤因肉瘤的发生尤其罕见。由于其不常见，因此针对骨外尤因肉瘤最有效的治疗策略和临床结果的研究数量有限。然而，利用综合数据库进行的回顾性分析表明，骨外尤因肉瘤患者的预后与骨尤因肉瘤患者的预后并无显著差异。因此，目前的临床指南主张对所有类型的尤因肉瘤采用统一的治疗策略。
分子和临床病理学研究的最新进展促成了对未分化胸部恶性肿瘤的新分类的提出，将SMARCA4失活确定为一种独特的疾病实体。值得注意的是，转录组数据的无监督层次聚类显示，SMARCA4缺陷型胸部肉瘤（SMARCA4-DTS）样本往往与SCCOHT和恶性横纹肌样瘤（MRT）聚集在一起，后者是与SMARCA4胚系变异相关的代表性恶性肿瘤。此外，SMARCA4-DTS的病理特征以存在具有明显核仁的不黏连细胞为标志，与SCCOHT的特征以及本文病例患者中观察到的特征惊人地相似。此外，SMARCA4-DTS和SCCOHT相关的临床结果通常较差，这与本例患者对全身治疗的有限反应和侵袭性肿瘤行为相符。尽管需要更大的分子和病理数据集才能做出最终决定，但这些观察结果强烈暗示SMARCA4缺乏可能充当重要的致癌驱动因素，可能导致高度侵袭性的癌症表型，无论其解剖学起源如何。
近来，人们对SMARCA4缺陷作为治疗靶点的探索产生了浓厚兴趣。研究证明，SWI/SNF 复合物亚基的功能丧失会增强多梳抑制复合物2（PRC2）信号通路的活性，从而导致染色质显著重塑。EZH2作为PRC2复合物的催化亚基，是他泽司他的药理学靶点。在最近的一项篮子研究中，通过免疫组织化学染色确定肿瘤表现出EZH2突变或SMARCB1或SMARCA4缺失的患者被选中接受他泽司他治疗。在这项涉及 20 名患者的试验中，一名被诊断患有非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的个体表现出SMARCA4表达缺失。虽然未达到客观缓解率的主要终点（仅一名患者显示部分缓解），但必须强调的是，SMARCA4表达缺失的患者是对治疗有反应的患者。该患者接受了 26 个周期的他泽司他治疗，相当于治疗时间为 2 年。正在进行的临床试验也在研究新的治疗方案。目前一项I/II期试验正在测试他泽司他与纳武利尤单抗（抗PD1）和伊匹木单抗（抗CTLA4）的组合，用于经免疫组织化学染色或分子研究证实为SMARCA4缺失的患者（NCT05407441）。此外，一种新型SMARCA4/SMARCA2抑制剂FHD-286正在一项I期剂量递增研究中进行评估，用于晚期血液系统恶性肿瘤患者（NCT04891757）。虽然这项研究确实需要确认SMARCA4变异才能纳入，但其在晚期血液系统恶性肿瘤临床疗效方面的发现可以为针对实体瘤中的SMARCA4提供有价值的见解。
SMARCA4目前被归类为低外显率基因，可能被纳入美国国家综合癌症网络指南（NCCN）的多基因检测中。此外，它未包含在“ACMG SF v3.2临床外显子组和基因组测序次要发现报告列表”中，该列表包含与医学上可行的疾病相关的基因。此列表的纳入标准是基于识别该基因中的变异是否可以导致预防或治疗干预。SMARCA4未出现在该列表中，这反映了其与遗传性癌症综合征的关联尚未得到广泛认可，这主要是由于报告稀少。尽管如此，本文病例提供了一层证据，表明SMARCA4胚系致病变异可能在癌症易感性方面具有比目前公认的关联更广泛的影响。它还强调了综合基因组检测的临床效用。通过遗传咨询加强早期检测和监测策略可以通过促进早期诊断和干预来改善结果。特别是对于年轻女性患者，应作为治疗或监测策略的一部分彻底讨论生育能力保留选择的利弊。
虽然证据可能无法提供结论性内容，但研究结果提供了令人鼓舞的信息，即针对SMARCA4缺失可能是治疗这种特别具有侵袭性的癌症类型的有效方法。随着DNA测序应用的不断增加，预计SMARCA4缺失肉瘤的诊断将在未来一段时间内更加多见。迫切需要进一步研究以探索靶向SMARCA4缺失的治疗潜力。此类研究工作对于推进临床知识至关重要，并有可能显著改善具有这种基因变异的个体的治疗结果。此外，为了更好地了解SMARCA4变异与骨外尤因肉瘤之间的关联，需要在更大的群体中进行进一步验证。
本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。
往期推荐
绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。
绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。
我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利12项，实用新型专利23项，软件著作权32项，合计国内授权专利67项，申请受理中专利54项，并以满分成绩通过2023年卫健委临检中心组织的室间质评和2023年美国CAP权威室间质评（NGSST-A 2023、NGSST-B 2023、NEO-A 2024）。
使命：“智慧赋予希望”！
愿景：“描绘本真，健康护航”！
文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！
