延胡索酸水合酶（FH，也称富马酸水合酶）缺陷型子宫平滑肌瘤是一种罕见的子宫肌瘤，与FH基因的体系或胚系突变有关。本文报告了一例 41 岁FH缺陷型子宫平滑肌瘤女性病例，伴有FH双位点突变。该患者 2 年前体检时发现宫内肿块，无既往病史，无家族遗传病史。超声检查发现子宫后壁有一稍低回声肿块，大小约 4×4.1 cm，提示子宫肌瘤可能。患者选择每年定期随访，未接受任何特殊治疗。但在随后 2 年的随访中发现肿块每年增大。患者遂前往医院接受腹腔镜子宫肌瘤剔除术。术后病理提示肿瘤FH阴性，2-琥珀半胱氨酸（2SC）阳性，提示可能为FH缺陷型平滑肌瘤。Sanger测序显示该平滑肌瘤存在FH基因5号外显子5c.724C>T（p.L242F）突变和9号外显子c.1292C>T（p.T431I）突变，进一步证实了FH缺陷型平滑肌瘤的诊断。本文报告了一例罕见的FH基因双突变位点缺失型子宫肌瘤病例，病理检查和基因检测对于确诊至关重要。
背 景
子宫平滑肌瘤是一种常见的良性肿瘤，主要来源于女性生殖系统子宫平滑肌细胞的增生，好发于 50 岁及以上的人群。延胡索酸水合酶（FH）缺陷型子宫平滑肌瘤是一种特殊的子宫平滑肌瘤病理类型，仅占子宫平滑肌瘤所有类型的 0.4%-1.6%。FH缺陷型子宫平滑肌瘤的发病年龄比非FH缺陷型子宫平滑肌瘤早 10 年左右。该肿瘤的特征是形态独特，FH蛋白表达缺失或FH失活。FH突变的不同类型可进一步分为胚系突变和体系突变。胚系突变与一种罕见的常染色体显性综合征有关，称为遗传性平滑肌瘤病及和肾细胞癌（HLRCC）综合征。患者易患皮肤平滑肌瘤、早发性子宫平滑肌瘤和肾癌。体系突变患者呈散发性，伴随症状包括月经量增多，经期延长，下腹部肿块，阴道分泌物增多，以及腹痛、腹胀等压力相关性症状。本文介绍了一例患有FH缺陷型平滑肌瘤的患者，该患者没有表现出任何特定的临床症状，但研究人员发现该患者携带FH基因的体系突变。
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病 例
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患者女，41 岁，因子宫肌瘤进行性增大3年余入院。患者有 3 次怀孕史 1 次妊娠史（G3P1），曾行剖宫产术。患者否认其它重大病史或家族史，月经周期正常。3 年前体检时偶然发现子宫肌瘤。超声检查发现子宫肌层回声不均匀，后壁有一约 4.0×4.1 cm2的稍低回声区（图1A）。由于没有特殊不适症状，患者未接受任何特殊治疗，选择每年随访。然而，在随后的 2 年随访中，肿块从 5.0×4.3 cm2（图1B）增大至 6.6×4.7 cm2（图1C）。腹部CT扫描未发现肾脏有明显占位性病变，排除HLRCC（图1D）。患者随后接受腹腔镜子宫肌瘤切除术。HE染色显示肿瘤细胞核增大、不规则，嗜酸性核仁周围可见空晕（图2A）。免疫组织化学分析显示结蛋白、平滑肌肌动蛋白和2-琥珀半胱氨酸染色呈阳性（图2B-D）但FH染色呈阴性（图2E），Ki-67指数较低（图2F，约10%）。从病理科取回福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本进行Sanger测序分析。结果显示肿瘤存在NM_000143.4:c.724C>T（p.L242F）和NM_000143.4:c.1292C>T（p.T431I）突变，具体为FH基因5号外显子和9号外显子的点突变（图2G、H）。最终诊断为FH缺陷型平滑肌瘤，伴有FH体系突变。患者术后恢复良好，目前正在湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院接受定期随访。
▲图2 病理结果和基因检测结果
讨 论
FH缺陷型子宫平滑肌瘤是一种罕见的子宫平滑肌肿瘤亚型，目前关于该亚型的研究报道很少。大多数FH缺陷型子宫平滑肌瘤病例为散发性，与体系FH失活有关，包括全基因缺失、移码突变和点突变。本文报告了第一例散发性FH缺陷型子宫平滑肌瘤，其特征是FH基因双位点突变。
FH基因位于1号染色体（q42.3–43）上，催化线粒体中延胡索酸盐和苹果酸盐之间的可逆水合和脱水反应，在三羧酸循环中起着至关重要的作用。目前，FH缺陷型平滑肌瘤的病因和发病机制尚不完全清楚，FH缺陷引起的代谢紊乱可能与该病的发生有关。首先，FH失活或生成减少，导致三羧酸循环中断，可促进细胞内无氧糖酵解，造成假性缺氧，与肿瘤的发生发展密切相关；其次，FH缺陷引起的延胡索酸的蓄积，可抑制缺氧诱导因子的羟基化反应，导致缺氧诱导因子及其下游转录因子水平升高，通过血管内皮生长因子、葡萄糖转运蛋白1等途径，促进组织细胞增殖和血管生成，促进肿瘤的发生发展。最后，高水平的延胡索酸和琥珀酸的积累会抑制赖氨酸脱甲基酶，抑制DNA双链断裂期间的同源重组修复，并阻碍DNA损伤修复过程，从而损害基因组的完整性并促进肿瘤形成。
因体系突变而导致的FH缺陷型子宫肌瘤多为散发性，一般不会发生恶变或转移。有学者认为，仅因FH缺陷而怀疑子宫肌瘤为HLRCC综合征可能有些谨慎，这种看法有其合理性，但有家族史的患者仍应保持警惕。应更多地关注有宫外症状的FH缺陷型平滑肌瘤。虽然皮肤平滑肌瘤是HLRCC综合征敏感且特异的临床表现，但也有报道伴有胚系突变的FH缺陷型平滑肌瘤可发生肺转移。HLRCC综合征与FH胚系突变密切相关，肾癌是最严重的疾病，也是患者死亡的主要原因。不伴有HLRCC综合征的FH缺陷型子宫肌瘤临床表现与典型子宫肌瘤无明显区别，而伴有HLRCC综合征的子宫肌瘤临床表现为肌瘤数量较多、体积较大、发病年龄较早。此外，皮肤病变是HLRCC综合征最敏感和最特异的临床表现，主要表现为多发性皮肤或毛囊肌瘤，伴有刺痛。
由于FH缺陷型子宫肌瘤患者发病年龄较早，且多数患者需要保留生育能力，因此首次手术多为肌瘤切除术，但由于此类肌瘤血供丰富，术后复发率较高，多数患者需二次甚至多次手术，术后给予促性腺激素释放激素类似物可预防复发。在情况严重或没有生育需求的患者，可能会建议进行子宫切除术，以减少多次手术造成的伤害。
FH缺陷型子宫肌瘤是筛查HLRCC患者的重要指标，识别HLRCC相关子宫肌瘤、筛查肾细胞癌、及早干预，对改善患者预后至关重要。建议 8 岁及以上的高风险家庭成员接受预测性胚系突变检测。对于FH携带者，建议每年进行肾脏检查，一旦发现肾癌病变，应尽早进行大面积手术切除，因为HLRCC相关肾癌早期转移率高，预后较差。对于转移性肾癌，可以采用免疫治疗和靶向治疗相结合的方案，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿昔替尼和贝伐珠单抗。此外，利用2-脱氧-D-葡萄糖针对糖酵解途径的治疗和免疫疗法也显示出一些治疗效果。
综上所述，本文报道了一例罕见的FH基因体系双突变位点的FH缺陷型子宫肌瘤病例，并对该病的发病机制、诊断及治疗策略进行了综述。该病例不仅丰富了FH缺陷型平滑肌肿瘤的数据库，也为该类疾病的诊断和治疗提供了临床经验。
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