本研究旨在评估术前依维莫司新辅助治疗在伴有或不伴结节性硬化症（TSC）的肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）患者中的疗效和安全性。这项多机构回顾性研究纳入了在术前至少接受 1 个月依维莫司治疗后进行肾部分切除术（PN）或肾全切除术的肾 AML 患者。收集治疗前后的影像学评估，以及人口统计学、手术和随访信息。主要结局是肿瘤体积缩小 ≥25%，其他结局包括复发、围手术期结局、肾功能和安全性。研究了 2015 年 1 月到 2022 年 7 月期间 68 例肾 AML 患者，其中 41 例伴有 TSC，27 例不伴 TSC。在依维莫司治疗期间，61.0%（25/41）的 TSC 患者和 44.4%（12/27）的非 TSC 患者实现肿瘤缩小 ≥25%。此外，41.5%（17/41）的 TSC 患者和 18.5%（5/27）的非 TSC 患者实现了缩小 ≥50%。3 例 TSC 患者和 1 例非 TSC 患者因副作用停止治疗。大多数患者（92.7% TSC，85.2% 非 TSC）接受了 PN。依维莫司治疗后，必要的肾全切除术从基线下降至 41.2%（7/17）。术后发生 1 例 3 级和 3 例 2 级并发症，无 4 级或 5 级并发症。中位随访 24 个月后，只有 1 例 TSC 患者复发，直径 >3 cm。回顾性是本研究的主要局限性。本研究表明，依维莫司新辅助治疗在肾 AML 中有效且耐受性良好，尤其是对于 TSC 患者。这种新辅助依维莫司 + PN策略可能有效控制复发并保留肾功能。
研究背景
血管平滑肌脂肪瘤（AML）是一种良性间叶性肿瘤，由异常的厚壁血管、平滑肌细胞和脂肪组织组成。AML 可以自行出现，或者在许多病例中，与结节性硬化症（TSC）相关。大约 80% 的 TSC 病灶（可能起源于具有 TSC1 或 TSC2 双等位基因失活的祖细胞）会遭受肾 AMLs。AML 症状包括腹痛、可触及的肿块、肉眼血尿和高血压；然而，大多数患者在肿瘤变大之前没有症状。AML 最令人担忧的并发症是它们容易自发破裂和出血，有潜在的死亡风险。
肾 AML 患者的主要目标是避免 AML 出血和增大，以及保护肾功能。该疾病的主要治疗方法包括积极监测、手术切除、栓塞和药物治疗。哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）抑制剂在治疗 TSC 方面取得令人满意的结果，在NCCN指南中已被推荐为一线治疗选择。 最近的研究广泛探索了 mTOR 抑制剂依维莫司在 AML 中的疗效，在给药 6 个月时，超过 50% 的 TSC 患者 AML 体积缩小 ≥50%，71.4% 的非 TSC AML 患者肿瘤体积缩小 ≥25%。长期依维莫司治疗的问题在于它能使AML缩小但不能治愈，并且会增加发生性腺功能障碍、间质性肺病和免疫抑制相关并发症的几率。
与散发性 AML 相比，TSC 相关 AML 患者具有多灶性和双侧病变，并且复发率显著。因此，TSC 相关 AML 需要综合治疗。先前的病例报告表明，TSC 相关 AML 术前 mTOR 抑制剂治疗可能会降低复发率和肾部分切除术（PN）的难度。虽然依维莫司在 AML 中表现出良好的疗效，但增加手术最大限度地提高治愈的可能性，从而避免长期依维莫司给药的潜在毒性。
对于需要治疗的散发性肾 AML 患者，栓塞和手术是可选的治疗方案。栓塞的侵入性更小，但缺点是复发率高。相比之下，PN 在长期控制方面显示出更持久的疗效。接受 PN 的散发性 AML 患者的长期复发率仅为 0%-3%。
栓塞的复发率相对较高，导致考虑手术治疗。然而，在体积大且复杂的肾 AML 中进行 PN 似乎具有挑战性。据我们所知，尚无研究报告了引入新辅助治疗以缩小肿瘤并为 PN 创造时机的肾 AMLs 的结果，导致该人群指南的证据水平较低。我们进行了一项多中心回顾性研究，评估新辅助依维莫司在伴或不伴 TSC 的肾 AML 中的结局。
研究方法
我们从中国 12 个高容量中心 2015 年 1 月至 2022 年 7 月期间的肾 AML 患者的电子病历中检索了数据。纳入 ≥18 岁、影像学诊断为最长直径 ≥3 cm 的 AML 患者，这些患者是积极监测、手术或经皮介入治疗的候选者。主要纳入标准包括术前接受依维莫司治疗，确定为 TSC 或非 TSC，并在新辅助治疗后接受手术（PN 或肾切除术）。术前至少服用依维莫司 1 个月。基线或新辅助治疗期间有影像学评估。根据临床指南进行 TSC 诊断，19 例患者有基因检测（NGS 或外显子组测序）结果。
依维莫司口服 10 mg，每日一次，根据安全性结果，允许剂量调整，减少至 5 mg，每日一次。在基线和给药后进行计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（在整个研究中对每位患者使用相同的方式）。治疗后回顾血液分析、尿液分析、血液生化和胸片，评估药物的有效性和安全性。术前每 1 或 2 个月进行一次腹部成像。治疗结束时，进行全面的术前评估，以消除明确的禁忌症。
所有患者在药物治疗前均行 CT 或 MRI 检查，最大肿瘤直径 > 3 cm 为靶病灶，其他病灶为非靶病灶。放射科医生使用标准临床三维图像分析软件依据 CT 或 MRI 图像计算肿瘤体积。本研究的主要结局涉及证实 AML 缓解的患者比例，AML 缓解定义为肿瘤体积缩小 ≥25%（基线时识别的所有靶 AML 的体积总和）且没有 AML 进展。允许使用其他方法，包括动态对比增强 MRI 和增强 CT。为了评估 PN 的可行性，收集了研究者在依维莫司治疗前后所做的术前评估结论。
在随访期间，患者每 3-6 个月接受一次 CT 扫描和肾功能评估。在整个研究过程中监测不良事件，包括通过患者报告或治疗提供者报告的反应以及研究者评估，并根据不良事件通用术语标准 v3.0 进行分级。
完成新辅助治疗后，患者接受了 PN 或肾全切除术（开放性或腹腔镜或机器人辅助，由外科医生决定）。
收集人口统计学变量和肿瘤特征用于基线特征分析。在给药过程中，收集了与任何不良事件相关的影像学检查、血液生化和其他检查。记录围手术期信息，包括手术方法和类型、失血量、输血量、手术持续时间、住院时间和并发症。
研究结果
患者特征
2015 年 1 月至 2022 年 7 月期间，来自 12 个学术机构的 137 例 AML 患者在术前服用依维莫司。有 97 例 TSC-AML 病例和 40 例非 TSC AML 病例。在筛选纳入和排除标准后，本研究分析了 41 例 TSC-AML 病例和 27 例非 TSC AML 病例。整个队列的中位靶 AML 数为 2（范围：1-9）。如表 1 所示，TSC 组患者的中位年龄为 34 岁（范围 18-59），78.0% 为女性；非 TSC 组的中位年龄为 35 岁（23-55），77.8% 为女性。两组之间存在一些差异。与非 TSC 组（37.0%，10/27）相比，TSC-AML 患者（75.6%，21/41）双侧肾更常见；75.6%（31/41）的 TSC-AML 患者最长直径为 8 cm，而非 TSC 组中这一比例为 55.6%（15/27）。在 TSC 组中，43.9%（18/41）的患者报告了症状，而非 TSC 组中这一比例为 22.2%。
表1
治疗疗效
表 2 展示了靶病灶的体积变化。依维莫司中位治疗 3 个月后，总体中位肿瘤缩小 28.6%。在所有患者中，38 例达到主要结局，比例为 55.9%。队列分析显示，依维莫司在 TSC 中的中位治疗持续时间为 4 个月，在非 TSC 中为 3 个月，在 61.0% 的 TSC-AMLs 和 44.4% 的非 TSC AMLs 中观察到主要结局（肿瘤缩小≥25%）。此外，41.5% 的 TSC-AMLs 和 18.5% 的非 TSC AMLs 体积缩小 ≥50%。如图 1 所示，TSC 组 90.2% 的患者和非 TSC 组 81.5% 的患者病灶较基线缩小。术前评估显示，在基线不适合 PN 的 17 例患者中，10 例（58.8%）在依维莫司治疗后转为 PN，中位肿瘤缩小 41.9%。即使患者接受肾全切除术，观察到中位肿瘤缩小 33.0%。
表2
图1
亚组分析显示，无论性别、年龄、肿瘤数量或肿瘤大小如何，TSC 患者对依维莫司治疗的反应深度高于非 TSC 患者（图 2）。关于复发状态，中位随访 24 个月后，仅 TSC-AML 组 1 例患者出现 >3 cm 的 AML 病变。未观察到其他复发事件。
图2
新辅助依维莫司相关围手术期结局和不良事件
手术参数和围手术期并发症见表 3。TSC 组（92.7%）或非 TSC 组（85.2%）大多数患者接受了 PN。与非 TSC 患者相比，TSC 组的手术时间显著较长，两组之间其他参数，包括手术方法的选择、估计失血量、住院时间相似。两组均未观察到重大术中并发症（EAUiaiC≥3）。在 TSC 组中观察到下腔静脉损伤（n = 1）。术后并发症包括伤口感染、肺栓塞、输血和术后 DSA 栓塞。未观察到其他严重的并发症事件。
表3
还记录了肾功能变化，如图 3 所示。与非 TSC 组相比，TSC 组在术前、术后 3 个月或末次随访时估算肾小球滤过率（eGFR）无显著差异。当确定基线 eGFR 为 100% 时，TSC 组和非 TSC 组在术后 3 个月或最后一次随访时 eGFR 下降相似。此外，术后 TSC 组和非 TSC 组肾功能略有改善。TSC 或非 TSC 组术后 3 个月和最后一次随访之间的中位 eGFR 变化分别从 -12.2% 到 -9.1% 或 -16.8% 到 -11.8%。值得注意的是，TSC 组 10 例患者因对侧肾 AML 术后继续使用依维莫司。
图3
TSC 和非 TSC 患者最常见的不良事件相似，包括口腔粘膜炎、斑丘疹、高甘油三酯血症、胆固醇高、疲劳、月经不调（女性）（表 4）。观察到 3-4 级 AE，包括 TSC 组出现口腔粘膜炎、斑丘疹、月经不调（女性），非 TSC 组出现口腔粘膜炎、胆固醇高、月经不调（女性）。TSC 组 7.3% 的患者和非 TSC 组 3.7% 的患者发生导致治疗停止的事件。停药原因包括 3-4 级 AE 和患者不耐受。手术在治疗完成 1 周后进行。
表4
讨 论
我们的研究表明，依维莫司新辅助治疗在肾 AML 患者中具有临床活性，55.9% 的患者实现肿瘤体积缩小 ≥25%。与非 TSC 相比，这些有希望的结果对 TSC 患者尤为重要。61.0% 和 41.5% 的 TSC-AMLs 患者的体积分别缩小了 ≥25% 和 ≥50%，而 44.4% 和 18.5% 的非 TSC AMLs 患者的体积分别缩小了 ≥25% 和 ≥50%。耐受性较好，与全身治疗相关的 3-4 级 AE 发生率为 10.3%，并且未发生严重的术中和术后并发症。
由于遗传学和分子生物学的进步，依维莫司现在是 TSC 的一线治疗选择。它可以抑制 mTOR 活性，防止肾 AML 增大。EXIST2 试验（依维莫司治疗与 TSC 相关的 AML 或散发性淋巴管平滑肌瘤病）发现，依维莫司组 42% 的患者病灶大小缩小了 ≥50%，而安慰剂组这一比例为 0%。最近一项纳入散发性 AML 患者的研究显示，10/18 例患者在 4 个月时肿瘤体积缩小 ≥25%，10/14 例患者在 6 个月时肿瘤体积缩小 ≥25%。尽管依维莫司的疗效显著，但对 EXIST2 试验的分析表明，部分患者在依维莫司停药后 48 周出现肿瘤再次生长。Geynisman，D. M. 等人的研究也显示，两名患者在 4 个月时病灶缩小 ≥50%，在 12 个月时出现显著再次生长。对于散发性 AMLs，PN 提供长期的肿瘤控制。但不幸的是，对于患有大而复杂肿瘤的患者，PN 也许是不可能的。尽管术前新辅助依维莫司可能使原发性肿瘤缩小，但没有研究证明这种疗法能够在散发性 AML 中促进 PN。因此，以实现持久控制为目标的综合治疗对于伴或不伴 TSC 的 AML 具有吸引力。
为此，我们进行了一项多中心回顾性研究，探索伴或不伴 TSC 的 AML 患者依维莫司新辅助治疗后进行 PN 的可行性、有效性和实用性。该策略的优点包括：（1）新辅助依维莫司在一定程度上缩小了肿瘤体积，降低了进行 PN 的难度，同时也为无法立即接受 PN 的患者提供了机会；（2）有利于肾功能保留，同时实现持久的肿瘤控制和低复发率，保证这些患者的术后生活质量；（3）避免了长期服用依维莫司的需要，有利于降低了远期不良事件的风险和潜在的经济负担。
依维莫司靶向 AML 发病机制，诱导肿瘤深度缩小，尤其是在 TSC 相关疾病中。在我们的研究中，TSC 组 90.2% 的患者和非 TSC 组 81.5% 的患者病变较基线缩小。TSC 组超过一半的患者病灶大小缩小 ≥50%。TSC 肿瘤的深度反应提示对依维莫司高度敏感，这可能提示 mTOR 通路在 TSC 肿瘤发展中起主导作用。本研究的主要结局与 EXIST2 试验和 Geynisman，D. M. 等人的研究相似。许多肾 AML 患者被认为无法或难以进行 PN，原因包括大的融合病变在技术上不可能，或恶性程度不确定。高达 20% 的 TSC 相关 AML 肿瘤的初始手术和栓塞通常失败，这导致需要重复手术或栓塞，限制了它们在 TSC-AML 治疗中的价值。在这种情况下，在诱导 AML 缩小方面高度有效的依维莫司新辅助治疗将为手术创造条件。我们的观察结果进一步证实了这一概念，在基线不适合 PN 的 17 例患者中，10 例在依维莫司治疗 3 - 4 个月后转为 PN。总体而言，术前依维莫司提高了 PN 的可行性并降低了手术难度。
肾功能下降被报道为伴有 TSC 的肾 AML 患者的自然病程。仅 PN 或栓塞不可避免地导致肾功能丧失。栓塞限制组织学诊断的获得。单侧肾切除术导致肾功能显著丧失。相比之下，PN 提供明确的 AML 管理，便于组织学确认。此外，eGFR 动态分析表明，新辅助依维莫司诱导的 ΔeGFR 下降有限，肾功能长期维持良好。栓塞的另一个问题是潜在的高复发率，尤其是在伴有 TSC 的 AML 中。在我们的回顾性队列中，中位随访 24 个月，97 例患者中只有1例复发。
尽管依维莫司的有效性和安全性已得到证实，但在某些情况下仍然存在挑战。mTOR 抑制剂具有强大的抗增殖和免疫抑制作用，导致其使用需要中断或调整剂量。而在停用依维莫司后，31.3% 的患者出现 AML 再次生长。远期 AE 管理和再次生长的风险会导致费用增加和 AE 痛苦。许多患者在考虑治疗选择时会考虑个人价值观和偏好/个人情况。例如，医疗机构离家远，治疗费用高，患者希望在特定疗程内实现持久控制。在这些情况下，将考虑新辅助依维莫司后 PN。在我们的研究中，大多数患者在依维莫司治疗 3 或 4 个月后接受了 PN。与此一致，EXIST2 试验显示 AML 反应的中位时间为 2.9 个月。以上数据表明，新辅助依维莫司能够在一个相对稳定的时间区间内为手术创造机会。
本研究的主要局限性是样本量较小，这是由于伴或不伴 TSC 的 AML 较为罕见。此外，由于回顾性研究的性质，我们只是从研究者的角度收集信息，确定患者是否适合 PN。尽管如此，我们的分析确定了新辅助依维莫司在 AML 中的临床价值，是这方面最大的系列研究，提供了独特的视角。
总之，新辅助依维莫司后 PN 对于 AML 患者是一个有吸引力的选择，疗效较高，能最大限度地保留肾功能，长期管理负担较低。
参考文献：
Su R, Huang T, Gu L, Bao Y, Liu Z, Dao P, Yao L, Hu X, Fu G, Wu J, Tricard T, Wu G, Chen M, Li C, Huang Z, Zheng B, Chen Y, Xue W, Guo G, Dong P, Huang J, Zhang J. Neoadjuvant everolimus in renal angiomyolipoma with or without tuberous sclerosis complex: Results from a multicenter, retrospective study. Cancer Med. 2024 Sep;13(17):e70181. doi: 10.1002/cam4.70181. PMID: 39279295; PMCID: PMC11403123.
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