甲状腺样滤泡性肾细胞癌（TLFRCC）是一种新兴的肾细胞癌亚型，由于其与正常甲状腺组织相似而给诊断带来挑战。本文报告了一例罕见的TLFRCC儿童病例，这种疾病亚型很少影响该人群。本文病例在组织学上类似于典型的TLFRCC，具有独特的特征，包括出现在神经母细胞瘤之后、发生在男性青少年中，且MelanA弥漫性表达，这在TLFRCC中以前从未报道过。全面的基因检测发现了EWSR1-PATZ1融合，在基因层面证实了其发生基础。由于肿瘤处于晚期，患者接受了免疫联合治疗，经过 9 个月的随访，仍然没有肿瘤。本文病例拓宽了儿童肾细胞癌的诊断范围，强调了全面的分子检测在TLFRCC等罕见亚型中的重要性。需要进一步研究以更好地了解TLFRCC的基因状况并优化治疗策略，特别是在治疗方案不断发展的儿童人群中。
背 景
近年来，人们对肾细胞癌（RCC）的各种亚型的认识日益加深。其中，甲状腺样滤泡性肾细胞癌（TLFRCC）是一种罕见的RCC组织学亚型，于 2004 年首次描述。2021 年，泌尿生殖病理学会正式将TLFRCC认定为一种新亚型，报告的病例数量不断增加。TLFRCC的特点是与正常甲状腺组织非常相似，这给鉴别诊断带来了挑战，尤其是转移性甲状腺癌。然而，与甲状腺癌不同，TLFRCC通常缺乏甲状腺特异性免疫组织化学标记，例如甲状腺转录因子1（TTF1）和甲状腺球蛋白（TG）。TLFRCC患者通常以女性为主，年龄分布广泛，平均年龄为 40.4 岁（范围为 10-83 岁）。儿童极为罕见，迄今为止仅报告一例。总体而言，TLFRCC往往表现出惰性行为，恶性潜能低，大约 10% 的报告病例会发生转移性播散。尽管取得了一些进展，但TLFRCC的遗传背景仍然不太清楚，不过Al-Obaidy等人在三例TLFRCC病例中发现了EWSR1-PATZ1融合。本文介绍一例儿童TLFRCC病例。通过基于下一代测序（NGS）的综合基因检测确认了病因是基因融合。
★
病 例
★
患者男，17 岁，因左肾绞痛就诊。腹部MRI检查显示左侧肾脏存在肿瘤，同时伴有瘤内和肾周出血，需要紧急进行肾切除术和腹膜后淋巴结清扫术。患者病史显示，出生后腹部超声检查和磁共振成像（MRI）显示左侧腹膜后存在肿块，并立即行手术切除。组织学检查确认肿块为神经母细胞瘤（低分化，1期，Shimada预后分类：良好）。根据组织学和临床数据，患者未接受过化疗。肉眼观察发现肾脏上极存在一个 68 mm大的囊状异物组织（图1a），肾脏周围可见肾周血肿，提示肿瘤破裂（图1b、c）。显微镜下，囊肿纤维化壁厚，被小的嗜酸性肿瘤细胞覆盖，这些肿瘤细胞形成大小不一的滤泡，管腔内存在嗜酸性物质（图1d）。没有肿瘤细胞坏死、有丝分裂、明显的核仁或肉瘤样/横纹肌样改变的迹象。免疫组织化学检测显示肿瘤细胞PAX8、cyclinD1、MelanA（图1e、f）和TFE3呈阳性，而SDHB和FH保留。TTF1、TG、p63和ALK为阴性。尽管肿瘤破裂，但未侵入脂肪囊、肾静脉或窦。淋巴结无肿瘤，肾实质无病理改变。根据形态学，诊断考虑为TLFRCC，促使研究人员行进一步的分子病理学检测。
▲图1 肿瘤的宏观和微观特征
▲图2 EWS1-PATZ1融合的示意图和结肠切除标本的组织学图像
讨 论
TLFRCC最初由Jung等人于 2006 年描述。Amin等人于 2009 年首次对TLFRCC进行了全面研究，而在 2021 年，Al-Obaidy等人发现这些肿瘤中存在EWSR1-PATZ1融合。TLFRCC代表一种新兴的RCC亚型，主要影响中年女性。它表现出类似于甲状腺的滤泡结构，但缺乏TTF1和甲状腺球蛋白的表达。10% 的病例有并发造血肿瘤病史，大多数肿瘤遵循惰性临床病程，但可能出现罕见的淋巴或血源转移。本文病例在组织学和免疫组织化学上类似于经典TLFRCC，但呈现出一些独特的特征。
首先，这种TLFRCC发生在神经母细胞瘤经治患者中。WHO从 2016 年分类中删除了神经母细胞瘤幸存者中的RCC实体。此类别中的RCC通常表现出“嗜酸细胞样”形态。目前的证据表明，这些肿瘤携带TSC1/TSC2突变，表现为嗜酸性实性和囊性RCC。此外，MiTF/TFE易位RCC也可发生在接受细胞毒性化疗的神经母细胞瘤幸存者中。Gupta等人将透明细胞RCC确认为神经母细胞瘤经治患者中最常见的肾肿瘤，其次是后肾腺瘤和MiTF/TFE易位RCC。
其次，本文TLFRCC病例发生在一名男性青少年中，这在已发表的病例中很少见，之前仅有一例儿童TLFRCC的报道，涉及一名 10 岁的巴西女孩。在儿童肾肿瘤中，Wilms肿瘤（WT）是最常见的，占 7 岁以下儿童肾肿瘤的 90%。RCC在儿童中随年龄增长而逐渐升高，各种分子定义的亚型，如SDH缺陷型RCC和MiTF/TFE易位型RCC在这一年龄组中的患病率更高。在欧洲，儿童肾肿瘤按照国际儿科肿瘤学会的Umbrella协议进行经验性治疗，但为了验证潜在病理，该协议允许对年龄较大的儿童进行肾肿块的穿刺活检取样。
第三，本文病例MelanA弥漫表达，这在此前已发表的 52 例TLFRCC病例中从未报道过报道过。MelanA和HMB45可作为MiTF/TFE易位RCC的替代染色剂，但也可能在其它RCC类型中表现出异常表达。
第四，研究人员提供了有关TLFRCC的详细基因数据，其中EWSR1-PATZ1融合是唯一已确认的基因变异。融合基因是染色体内倒位的结果，因为EWSR1位于PATZ1附近，无法通过标准EWSR1分离FISH探针检测到。EWSR1是一个“胡闹”的基因，在几种软组织肿瘤中发生变异，而有关PATZ1重排肉瘤的数据则有些有限。Michal等人报道，EWSR1-PATZ1重排肉瘤是一种好发于胸腹部软组织的惰性肿瘤。此外，Rossi等人发现PATZ1重排的中枢神经系统肿瘤会影响儿童，并包含两个组织学和转录亚群。通过TSO500检测，研究人员找到了致病融合。研究人员的数据集包含 523 个基因，与Al-Obaidy等人的观察结果一致，因为没有发现其它基因异常。
TMB-H（高肿瘤突变负荷）和MSI（微卫星不稳定）都是免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的泛肿瘤预测标志物。在本文病例中，由于术前肿瘤破裂以及随后肿瘤蔓延到腹膜后腔，残留的肿瘤组织很快导致机械性肠梗阻，必须进行手术治疗。此外，由于肿瘤分期较晚，儿科肿瘤委员会决定启动全身治疗。一方面，对于局部晚期（SIOP 3 期）WT，腹部放疗是标准患者治疗的一部分，但另一方面，RCC被认为是一种对放疗不敏感的肿瘤。在转移性RCC中，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为近十多年来治疗的基石之一。2020 年，伊匹木单抗（一种CTL4抑制剂）和纳武利尤单抗（一种PD1抑制剂）的联合使用被引入用于治疗晚期/转移性肾细胞癌，并被证明比VEGFR-TKI更有效。根据试验数据，TKI和ICI联合治疗具有最佳反应率和最长无进展生存期。本文患者接受了ICI联合治疗，虽然泛肿瘤预测性标志物阴性，但患者在 9 个月内没有出现肿瘤复发。由于病例罕见且缺乏大型临床试验的证据，复发和转移性儿童肾细胞癌的治疗选择有限。从成人研究来看，有可用的数据，但它们对儿童病例的适用性有限。因此，对儿童患者的治疗都应个性化。
总之，本文介绍了首例男性青少年神经母细胞瘤经治后TLFRCC病例。除了弥漫性 MelanA 表达外，本文患者肿瘤还表现出典型的组织学特征，并含有特征性的EWSR1-PATZ1融合，标志着它是第四例已确认基因变异的TLFRCC病例。由于术前肿瘤破裂，需要进行二次手术，然后开始系统治疗。尽管随访期很短，但手术切除残留肿瘤并联合ICI治疗获证是有效的。这些发现表明ICI治疗可能具有作为晚期/转移性TLFRCC系统治疗的潜力。
我司实体瘤1560基因融合RNA检测（NGS方法学）可检测EWSR1-PATZ1融合在内超过1560种已知融合和数百个基因相关未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。
本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。
关注绘真医讯订阅号，并在后台对话框回复“推文文献”，即可获取英文原版PDF。
往期推荐
绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。
绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。
我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利12项，实用新型专利23项，软件著作权32项，合计国内授权专利67项，申请受理中专利54项，并以满分成绩通过2023年卫健委临检中心组织的室间质评和2023年美国CAP权威室间质评（NGSST-A 2023、NGSST-B 2023、NEO-A 2024）。
使命：“智慧赋予希望”！
愿景：“描绘本真，健康护航”！
文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！
