垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是人体第二常见的原发性颅内肿瘤，也是最常见的神经内分泌肿瘤。因此，它们是神经病理学家实践中最常见的诊断之一。2022 年第 5 版 WHO 内分泌和神经内分泌肿瘤分类不支持 PitNETs 分级和/或分期系统，认为组织学类型和亚型比增殖率和侵袭性更稳健地对肿瘤分层。大量研究表明，存在临床相关分子亚群，鼓励采用综合组织学与分子学的方法来诊断 PitNETs，加深对其生物学的理解并克服未解决的分级系统问题。本综述阐明了建立分级和分期系统所涉及的主要问题，以及目前为止经独立系列验证的替代系统。详细介绍了当前组织学和分子标志物的现状，表明标准化且可重复的临床病理学方法与分子数据相结合，可能有助于构建工作流程来完善具有“恶性潜能”的 PitNETs 的定义，最重要的是，避免延误患者的治疗。需要分子研究来验证 PitNETs 的综合组织学-分子学分级方法。
背 景
鞍区（垂体和颅咽管）肿瘤占所有原发性颅内肿瘤的 18.1%，是仅次于脑膜瘤（41%）的第二大最常见的原发性颅内肿瘤。在美国，年平均病例总数为 16434 例，发病率为 4.54/10 万人。此外，在 2021 年第 5 版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）和 2022 年第 5 版 WHO 内分泌和神经内分泌肿瘤分类（ENDO5）将垂体腺瘤的命名更改为垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）后，它们成为人体最常见的神经内分泌肿瘤（NETs/NENs），发病率为每年每10万人中3.9-7.4例，患病率为每10万人口中78 - 116例，在普通人群中大约为千分之一，其次是小肠和结直肠 NET，发病率为每年每 10 万人中 1.2 例。
尽管 PitNET 仍属于罕见内分泌疾病范畴，但它们是神经病理学家实践中最常见的诊断之一，尤其是在开展垂体手术的专业神经外科中心；因此，缺乏由 WHO 分类确定的 PitNET 分级和分期系统是诊断工作流程中的日常问题，影响术后临床管理。
分类中缺乏分级/分期指南
建立PitNET分级系统的主要问题
不同类型 PitNETs 的患病率在临床病例系列与手术病例系列中差异很大，这使得临床管理和结局数据高度可变且有偏倚。
对于分泌生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞的 PitNETs，一线治疗是经蝶窦手术，然后对持续分泌过多的患者进行药物治疗和/或放疗。促性腺激素细胞 PitNET 通常是生长缓慢的肿瘤，进行 MRI 监测，视力障碍患者更常需要手术。药物治疗是分泌催乳素细胞和促甲状腺激素细胞 PitNETs 的首选，分别使用多巴胺激动剂（DA）和生长抑素类似物（SSA）。只有一小部分催乳素细胞 PitNETs 对 DAs 表现出耐药性，需要手术和/或放疗。因此，手术/病理系列富含促性腺激素细胞、分泌促肾上腺皮质激素细胞和生长激素细胞 PitNET，而总体上最常见的类型是催乳素细胞 PitNET。
在这种情况下，创建分级系统的第一步更加复杂，因为很难将少数现有的候选组织学标志物（即增殖指数、有丝分裂计数和组织学类型）与具有同质临床特征的患者群体进行比较，从而无法对不良结局进行充分的风险分层。对于 PitNETs，识别临床同质患者群体的主要问题是“每种类型如何实现疾病控制？”。文献缺乏有关特定临床亚组的数据，例如接受 MRI 监测的未经治疗的 PitNET；仅药物治疗（DAs 或 SSA）的PitNETs；对一线药物治疗耐药的 PitNETs；接受放疗或放射外科治疗的 PitNET；目前未被归类为“恶性”的侵袭性非转移性 PitNETs。值得强调的是，分泌 PitNET 引起的不受控制的激素过量与高致病率和死亡率有关，目前不属于“恶性”的定义范畴。
最近 CBTRUS 关于垂体瘤行为的统计报告数据很好地描述了当前由于缺乏按类型及分级定义 PitNET 侵袭性的严格标准而带来的混乱情况。在美国 5 年中 78082 例接受手术的新诊断的垂体瘤中，只有 40.9% 得到“组织病理学确诊”，是最低的原发性颅内肿瘤组织学诊断率之一，出人意料。垂体瘤正式 WHO 分级在83.2%的病例中“不适用”，在16.8%的病例中虽“已完成”，但没有任何进一步的信息。对于“非恶性”（CBTRUS 统计报告中的“非恶性”包括 ICD-O/0 良性和 ICD-O/1 非特指、交界性或不确定行为的）垂体瘤，“常规分配的 WHO 分级”为 1 级，但 5 年生存率（RS）为 97.1%，与一些局限性癌症（例如胰腺 NET、甲状腺乳头状癌、乳腺癌或前列腺癌）的 RS 相似。2001 年至 2019 年期间，“恶性”（CBTRUS 统计报告中的“恶性”定义对应于 ICD-O/3 恶性肿瘤，原发部位）垂体瘤占 476 例（即 23 例/年），表明严重低估和临床定义不一致。CBTRUS 报告没有提出任何“常规分配的 WHO 等级”，1 年生存率（RS）为 90.6%，5 年RS为 81.9%，10 年RS为 74.7%。
从腺瘤到 PitNET 的命名变化应该有助于将不同类型的 PitNET 纳入肿瘤登记处，以及根据类型收集更准确的流行病学和随访数据。神经内分泌分化良好、大多为低级别肿瘤的 NEN/NET 模型完全符合 PitNETs 临床行为的可变范围，超越了“良性”和“恶性”的肿瘤学概念。NETs/NENs 的临床表现范围从惰性肿瘤到局部侵袭性肿瘤，再到耐药、多次复发甚至是侵袭性肿瘤，伴或不伴转移扩散。临床侵袭性肿瘤的确切占比尚不清楚（占手术病例的 2%-10%），仍然是垂体科学界面临的重要挑战。PitNETs 属于分化良好的低级别肿瘤家族，对 PitNETs 行为的分析需要至少 10 年的长期临床随访，才能为风险分层提供信息，与消化道和胰腺 NET 一样。同样，术后 10 年，高达 50% 的无功能性（NF）PitNETs（大多数被认为是“良性”）出现复发迹象，13% 的患者即使在手术和放疗后也表现出第二次影像学复发迹象。
为PitNET建立分期系统的主要问题
分级系统与光学显微镜和/或分子特征有关，分期则定义肿瘤的范围。ENDO5 预计垂体瘤 TNM 分期系统的开发很可能会在下一版分类方案中得到解决。
PitNET 组织学定义的分期可能基于大小、对周围解剖结构的侵犯和远处扩散（转移）。
根据大小，PitNET 被定义为微小（<10 mm，如果非侵袭性，约为 T1）、大（>10 mm）和巨大（>40 mm）肿瘤。大小是手术结局较差的预测指标，与手术并发症和/或部分切除相关，但在最近的一项系列研究中，只有 6% 的巨大肿瘤具有侵袭性，需要替莫唑胺治疗。例如，已知巨大催乳素细胞 PitNET 对药物治疗有很好的反应；事实上，在瑞典垂体登记处 1991-2018 年报告的 84 例巨大催乳素细胞 PitNET 中，只有 2 例表现出侵袭性行为，需要替莫唑胺治疗。
对周围解剖结构的侵犯可能影响脑膜结构（基底硬脑膜、海绵窦内侧壁、鞍膈）、骨骼（鞍底和蝶骨）、蝶窦呼吸道黏膜，在少数情况下还影响大脑。在擅长经蝶窦内镜手术的医疗中心，可对基底硬脑膜、鞍底骨和呼吸道黏膜进行取样，从组织学上记录是否存在浸润。海绵窦浸润的组织学确认很难且罕见，因为术中对海绵窦内侧壁取样的可能性有限，与术中并发症（如颈动脉病变和颅神经损伤）的高风险相关。在手术切除的病例中，PitNET 侵犯海绵窦和/或蝶骨的发生率高达 40%。海绵窦浸润极大地影响手术质量，残留肿瘤显著增加，分泌 PitNETs 的内分泌缓解较差，容易复发。
对于垂体瘤，对周围解剖结构进行系统取样，根据 TNM 分类确定 T（原发性肿瘤扩展）是不现实的，因为手术取决于肿瘤大小和术中可能的浸润发现。然而，当采样显示蝶骨、蝶窦黏膜或斜坡浸润时，可以归为 T3，显示鼻窦黏膜浸润可以归为 T4。极少数情况下，具有广泛鞍上或外侧延伸的巨大 PitNET 可能直接浸润脑，这种情况很少能通过组织学证实。然而，在下一个 WHO 共识中，讨论这些广泛侵犯鞍区结构内外的肿瘤是否应考虑为 T3 和 T4 将是有用的。
对于垂体癌/转移性 PitNET，TNM 分类的 N（区域淋巴结）和 M（远处转移）参数比较容易评估。区域淋巴结转移累及颈部淋巴结。组织学诊断可通过手术活检或细针穿刺活检来实现。转移性沉积物可能影响肝脏、肺和骨骼，肿瘤可能在蛛网膜下腔播散，从而沿颅脊髓轴扩散。CNS5 中的分期部分强调了脑脊液细胞学检查对于识别 PitNETs 进展/转化时脑膜扩散的重要性，脑脊液扩散提示垂体癌。为了监测进展，还推荐进行结构（MRI 和 CT）和/或功能（FDG PET 和/或 SSTR PET）成像。
分期和/或分级系统的替代
自 Hardy-Wilson 和 Knosp 的开创性研究以来，在PitNETs侵袭性评估方面已经取得了相当大的进展，为组织学检查提供了有效的替代方法。许多文献报道，浸润在术前可以使用最近的影像学标准可靠地识别，在术中专业的垂体神经外科医生可以识别。内窥镜方法的发展极大地改善了外科医生在鞍区探查时的视野。目前，内窥镜探查应被视为诊断海绵窦浸润的可靠技术。影像学方法也不断发展，能够更好地分析海绵窦区域及其潜在的浸润。Knosp 于 1993 年提出的原始 MRI 分级系统已经实施，引入了与鞍旁延伸相关的新分级。累及海绵窦上部区域的肿瘤（分类为 3A）的切除范围和内分泌缓解率显著高于累及下部区域的肿瘤（分类为 3B）。此后，许多作者在其手术系列中验证了这一修订后的分类。
鉴于这些数据，可以得出结论，MRI 是识别海绵窦浸润的可靠诊断工具，因此近年来出现的分级/分期替代方案提出将临床和组织病理学标准相结合。
2013年，Trouillas等人提出了一种五级预后分类，将通过MRI（根据Knops系统）或术中观察（评分1，非侵袭性 vs. 2，侵袭性）发现的海绵窦或蝶窦浸润与由免疫组织化学细胞增殖标志物（即Ki-67和p53）表达定义的增殖表型和有丝分裂计数（评分a， 非增殖性 vs. b， 增殖性）相结合。增殖定义为存在以下三个标准中的至少两个：Ki-67 指数 ≥3% 或有丝分裂 >2/10 HPF（高倍视野：0.30 mm2，400× 放大倍率）或 P53 检测阳性（>10 个强阳性细胞核/10 HPF）。与非侵袭性和非增殖性（1a 级）肿瘤相比，侵袭性和增殖性肿瘤（2b 级）的持续存在或进展风险显著更高，因此需要更严格的随访和辅助治疗。五级预后分类已在几个独立队列中得到验证，包括迄今为止3000多例PitNETs患者，可能能够识别具有较高侵袭性行为风险的肿瘤。对于所有 PitNET 类型，在不同验证队列中，增殖性和侵袭性 PitNETs（2b 级）的发生率为 5.4%-11.6%，复发/进展率为 38%-73%（p < 0.001）。最近的一个数据集表明，Ki-67 ≥10% 的侵袭性和高度增殖性 PitNETs 可能代表具有恶性潜能的肿瘤。欧洲内分泌学会（ESE）侵袭性 PitNET 和垂体癌队列报告了 171 例患者（121 例侵袭性肿瘤和 50 例癌）的组织学报告的原始数据，但未进行集中组织学审查。在第一次手术时，Ki-67 在 74/93（80%）的肿瘤中为 ≥3%，在 38/93（41≥%）的肿瘤中为 10%。从一开始就具有侵袭性病程的肿瘤具有较高的 Ki-67 和有丝分裂计数；Ki-67 ≥ 10% 且分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的肿瘤与较差的预后相关。最近，对属于初始队列 171 例患者的 43 例肿瘤（23 例侵袭性垂体瘤和 20 例垂体癌）应用了五级临床病理分类。在初始手术中，29/43 的肿瘤（67.4%）为 2b 级（侵袭性和增殖性），其中 44.8% 在随访期间发生转移（垂体癌，3 级）。在这 29 例肿瘤中，55.1% 的 Ki-67 ≥ 10%，并被归类为 2b 级（侵袭性和增殖性）。有 1 例 1b 级肿瘤（非侵袭性和增殖性）发生转移。在 43 例肿瘤中，30.2% 为 2a 级（侵袭性和非增殖性）。在初始手术中 2b 级对于诊断侵袭性垂体瘤的灵敏度和特异性分别为 68% 和 90%。2b 级肿瘤在该侵袭性垂体瘤/垂体癌队列中占比较高（67.4%），在未经选择的手术队列中占比较低（8.8%），提示可以考虑 2b 级肿瘤的初始病理诊断作为侵袭性垂体瘤的诊断。
替代分级/分期系统的优势是根据 ESE 指南，使用严格的临床标准，定义 PitNET 的侵袭性：“生长速度异常快速的影像学侵袭性肿瘤，或出现临床相关生长或复发的肿瘤，尽管最佳使用标准药物、手术和放射治疗”；精确定义侵袭性和有丝分裂计数和增殖指数阈值；识别具有“恶性潜能”，需要密切随访和特定治疗策略的PitNET。
主要缺点是组织学诊断时临床和影像学数据并不总是可及；与经典 WHO 定义相比，结合了分级和分期参数；一小部分 2B 级患者没有出现侵袭性行为。
总之，五级预后分类有其局限性，可能需要通过引入其他生物标志物来加以完善。然而，目前为止，它是筛选 PitNETs 行为的坚实第一步，能够筛选出一部分具有侵袭性病程风险的肿瘤，避免患者治疗的延误。
临床实践中潜在的预后相关组织学和分子标志物
在过去的 20 年里，仅基于组织学方法的 WHO 垂体腺瘤/PitNET 分类未能达成一致，产生了两种关于预后标志物的“思想流派”：一种支持肿瘤增殖，另一种支持肿瘤组织学类型，在确定分级/分期系统方面造成了僵局。同时，命名从“典型”和“非典型”垂体腺瘤和癌演变为“PitNET”和“转移性 PitNET”，这体现了对这些肿瘤的神经内分泌表型及其临床和生物学行为谱的认识。
ENDO5 预计下一版分类方案很可能会解决真正区分 NET 和 NEC 的生物标志物的验证，以及低分化垂体 NEC 的证据。为了克服 PitNET 分级系统未解决的问题，WHO 脑肿瘤分类将分子特征纳入到方案中的经验或许是一种可能的解决办法。
用于综合分级的组织学标志物的现状
增殖标志物
甲状旁腺肿瘤、胰腺和消化道 NET 以及许多其他 NET 的分级基于有丝分裂计数和 Ki-67 增殖指数，设有特定且精确的阈值。然而，仅使用 ENDO3 中提出的“Ki-67 ≥ 3% 和活跃的有丝分裂活性”来定义“非典型腺瘤”不具有预测价值 。在 ENDO4 和 ENDO5 中，没有尝试为增殖标志物确定新的阈值，倾向于所谓的“高复发风险”类型和亚型的提议，没有提出量化方法。量化有丝分裂活性和 Ki-67 标记指数的半定量“肉眼”方法往往是主观的，不应提倡。病理学家必须注明平方毫米而不是高倍视野，并在病理报告中说明量化方法。增殖评估不准确是 PitNETs 分层不一致的原因之一，可能导致患者治疗不足或过度治疗。与针对胃肠胰神经内分泌肿瘤的方法类似，欧洲垂体病理学小组（EPPG）建议对两个热点进行定量，不考虑染色强度，每个热点共500-1000个细胞，并将标记指数报告为肿瘤细胞总数中阳性细胞核的百分比。
组织学类型和亚型
在 ENDO4 和后来的 CNS5 中，引入了肿瘤类型和亚型的预后和预测相关性，提示基于谱系限制性垂体转录因子（TFs）（PIT1 、SF1 、GATA3 和 TPIT）的准确分类可能为 PitNETs 的风险分层提供关键的临床信息。根据这种方法，“高复发风险肿瘤”是指侵袭性肿瘤、高度增殖（Ki-67和有丝分裂）且生长迅速或以下亚型：Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞、男性催乳素细胞、嗜酸干细胞腺瘤、多激素PIT1+腺瘤、稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤。在 ENDO5 中，仅保留了准确的组织学亚型来定义复发风险高的肿瘤，而其他新实体（如未成熟 PIT1 谱系和零细胞肿瘤）被纳入该亚群。分类旨在辅助正确诊断，不能替代分级系统，分级系统的作用是评估预后或预测对治疗的反应。
尽管 TF 的引入有优点，例如解决了长期存在的零细胞肿瘤问题，但可能不足以定义腺垂体肿瘤的全部谱。仅基于 TF 的方法不能完全解释垂体瘤发生的复杂调控、TF 表达的可变性、存在未定向细胞谱系的肿瘤以及显示转分化的肿瘤。此外，最近的分子研究描述了一种多种 TF 共表达的垂体谱系。静默性促肾上腺皮质激素细胞 PitNET 同时显示促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞特征，提示转分化状态，与免疫组织化学 TPIT/GATA3 共表达一致。此外，SF1 在一部分生长激素细胞肿瘤（主要是 GNAS 野生型）中表达。
ENDO5 未给出精确定义激素和 TFs 免疫表达阈值的建议，使用了不明确、纯粹定性的语言（例如，“有限”、“可变”和“局灶性”），仅有少量小样本系列引用支持某些类型或亚型肿瘤（例如，成熟多激素和未成熟 PIT1 谱系或嗜酸性干细胞 PitNET）。
高级别PitNET和垂体NEC
神经内分泌肿瘤根据高分化 NET 和低分化神经内分泌癌（NEC）的定义进行分类和分级。NET 是细胞保留了正常神经内分泌细胞激素合成及分泌结构特征的肿瘤。此外，在已经建立了特定分级系统的部位（但不是垂体），通常定义了三个等级（G1-G3）。大多数 NET 为 G1 或 G2，几乎是惰性的，但可发生高级别恶性肿瘤病例，增殖在 G3 范围内。另一方面，NEC是高级别恶性肿瘤，具有高增殖活性和小细胞或大细胞形态。垂体NEC（PitNEC）一词在垂体病理学中未确立，因为垂体低分化NEC（PitNECs）似乎不存在。文献中报道了一些病例，显示高多形性、大量有丝分裂、坏死、非常强烈的p53 核表达，以及高 Ki-67 增殖指数（范围为 30%-80%）。在 EPPG 会议的显微镜环节，回顾了许多侵袭性 PitNETs 病例，其形态分化较差，显示癌性或肉瘤性去分化（未显示个人数据）。与其他 NETs 和 NEC 一样，TP53 基因突变状态应该有助于改善 PitNETs G3 或 PitNEC 的诊断。关于这些实体的适当性的讨论可能有助于下一次 WHO 共识。
用于综合分级的分子标志物现状
GNAS基因
GNAS 编码刺激性异源三聚体 GTP 结合蛋白的 α 亚基（Gsα）。Gsα 包含一个 GDP/GTP 结合位点并表现出 GTP 酶活性。在生长激素细胞中，Gsα 通过释放生长激素的激素受体，参与下丘脑刺激生长激素（GH）分泌转导。大约 30%-40% 的导致肢端肥大症的散发性生长激素细胞 PitNETs 存在体细胞 GNAS 功能获得变异，主要涉及密码子 Arg201 和 Gln227。这些变异的最终结果是 PIT1 依赖性转录和 GH 持续分泌增加。大多数携带 GNAS 变异的生长激素细胞肿瘤为良性、较小、分化良好、以致密颗粒为主（与其高分泌活性一致），侵袭性比例低于野生型。然而，支持GNAS状态作为生长激素细胞肿瘤预测生物标志物的证据较弱。
USP8和USP48基因
USP8 编码参与膜运输和膜蛋白循环的去泛素酶。USP8变异见于约30%-60%的显性库欣促肾上腺皮质激素细胞PitNETs，见于少数静默性促肾上腺皮质激素细胞，在其他类型的PitNETs和引起异位ACTH分泌的NETs中不存在或极少见。大多数致病性变异是体细胞功能获得性SNV或小缺失，靶向包含14-3-3结合基序的短热点序列。USP8 最典型的底物之一是上皮生长因子受体。USP8 变异蛋白增加 EGFR 循环。有研究表明，携带USP8变异的肿瘤患者可以从EGFR抑制剂治疗中获益。USP8 还在转录水平调节生长抑素受体 5（SSTR5），携带 USP8 变异的肿瘤在体外对第二代 SRL 帕瑞肽表现出较好的反应，提示 USP8 状态或可用作疗效预测因子。USP8 变异较常见于较小、侵袭性较低的促肾上皮质激素细胞肿瘤和女性患者，术后缓解率较高。然而，一些作者表明，USP8 变异与缓解后复发率较高以及无病生存期较短相关，但这些观察结果未得到其他作者的支持。
USP48 基因编码另一种参与蛋白质循环的去泛素酶。USP48 体细胞变异是功能获得性的，在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中有报道，估计发生率为 ~10%。在大多数病例系列研究中，USP48 变异更常见于女性患者，这些患者诊断年龄较小，肿瘤较小，术后缓解率较高，部分类似于 USP8 变异相关临床特征，并且可能定义了一组更良性的促肾上腺皮质激素细胞 PitNET。
TP53基因
抑癌基因 TP53 体细胞改变很少见于未经选择的 PitNET 系列，但富集于具有侵袭性特征的特定亚群（包括转移性 PitNETs），占侵袭性促肾上腺皮质激素细胞 PitNET 的高达 24%。具有 TP53 变异的肿瘤通常表现出较高的基因组不稳定性，这反映在更高程度的染色体缺失（LOH）上。一般来说，变异与更大、侵袭性更强的肿瘤相关，增殖指数更高。这些肿瘤需要更复杂和更彻底的治疗，包括放疗和替莫唑胺治疗，并且患者的生存期显著较短。值得注意的是，在大多数情况下，TP53 变异在第一次经蝶窦手术的肿瘤标本中就可以检测到，提示或可作为侵袭性行为的预测生物标志物。与在其他恶性肿瘤中一样，TP53 免疫染色不是 TP53 基因突变的替代标志物。
ATRX和DAXX基因
ATRX 编码一种 SWI/SNF 样染色质重塑蛋白，参与重复 DNA 区域的稳定。ATRX 可以与蛋白质折叠使能因子 DAXX 形成复合物，将组蛋白 H3.3 沉积在具有复杂结构的 DNA 区域。ATRX 和 DAXX 活性的丧失与端粒的替代性延长有关，这是一种不依赖端粒酶、能对抗复制后端粒缩短的机制。缺失和功能缺失变异已在多种癌症中发现，包括低级别胶质瘤、肾上腺皮质癌或胰腺神经内分泌瘤。在 PitNETs 中，ATRX 变异主要在功能性促肾上皮质激素细胞肿瘤中报道，与 TP53 和其他基因（包括 RB1、PTEN 或 CDKN2A/B）变异相关。至于 TP53，变异似乎起源于克隆扩增之前，因此可以在第一次手术时检测到。在 PitNETs 中，与 p53 免疫反应性相比，ATRX 或 DAXX 免疫染色可以作为基因状态的良好替代生物标志物，和在其他肿瘤中一样。总之，筛查 ATRX 和 DAXX 功能缺失可能有助于发现侵袭性 PitNET，识别需要更密切随访的病例，加速决策。
SF3B1基因
SF3B1 编码一种蛋白质，该蛋白质是 U2 小核核糖核蛋白（snRNP）的 SF3B 复合物的一部分，SF3B 复合物是一种参与前体 mRNA 剪接的复合物。SF3B1 变异已在多种肿瘤中报道，如肺腺癌、前列腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌。在垂体中，两项长期队列研究（每项研究>200 名患者）报告了散发性催乳素细胞肿瘤中影响 Arg625 的重现性体细胞变异。RNA 测序分析表明，携带 SF3B1 变异的肿瘤具有独特的异常剪接特征。SF3B1 变异的发生率从未经选择的催乳素细胞肿瘤的 3% 到转移性催乳素细胞 PitNETs 的 42% 不等。SF3B1 变异与侵袭性 PitNETs 相关特征有关，例如较高数量的治疗干预（手术、放疗、化疗）、高侵袭和增殖率，以及较短的无病生存期和总生存期。值得注意的是，Simon 等人在第一个手术标本中就检测到 SF3B1 变异，提示对识别预后较差的病例具有潜在的预测价值。
其他基因变异
在 PitNETs 中还检测到其他几个基因变异，其中大多数采用下一代测序技术。在一小群促肾上腺皮质激素细胞 PitNETs 中发现了编码糖皮质激素受体（NR3C1）基因的变异，包括配体结合结构域中的提前终止密码子和错义 SNV。
在一例转移性混合性 GH-PRL 分泌 PitNET 中，以及在 3 例 Ki67 增殖指数升高的侵袭性催乳素细胞肿瘤中通过FISH，检测到 CDKN2A/B 缺失。在富含侵袭性 PitNETs 的数据集中，发现了参与肿瘤发生的基因（如 PTEN、RB1、NF1 和错配修复基因（MSH2、MSH6 和 MLH1））的体细胞变异。
一项研究探索了 USP8 野生型促肾上腺皮质激素细胞 PitNET，在很大一部分肿瘤中观察到 BRAF Val600Glu 变异。该变异在乳头状颅咽管瘤中较为常见。然而，其他研究（其中一些涉及大量患者）未发现该变异。
需要进一步的研究来阐明这些基因变异与任何具有临床相关性的差异方面的关联。
多组学数据
高通量、大规模泛基因组分析已应用于研究 PitNETs 的转录组、miRNome、甲基化组、染色体分析和序列改变（外显子组）。最近对大样本集的研究提供了构成 PitNETs 分子分类基础的遗传和表观遗传改变图谱。基于细胞谱系和细胞类型的 WHO 分类的病理生理学相关性已通过无偏倚的大规模分子分类得到验证。然而，基于基因表达谱的不同集群，出现了特定组织分子亚型，包括当结合转录组和 USP8 状态时，存在三个促肾上腺皮质激素细胞 PitNET 亚组（显性库欣促肾上腺皮质激素细胞 USP8 突变型、显性库欣促肾上腺皮质激素细胞 USP8 野生型和静默性促肾上腺皮质激素细胞USP8野生型，伴有 TPIT-GATA3 共表达），当结合转录组和 GNAS 状态时，存在两个生长激素细胞 PitNET 亚组（生长激素细胞 GNAS 突变型和生长激素细胞 GNAS 野生型，伴有 PIT1/SF1 共表达）以及多激素 PIT1 谱系和促甲状腺细胞 PitNET 组内至少一个稀疏颗粒生长激素细胞亚组。此外，零细胞免疫阴性肿瘤属于促性腺激素细胞转录组集群，混合性催乳素细胞-生长激素细胞肿瘤的基因表达谱与生长激素细胞肿瘤相同，与纯催乳素细胞肿瘤不同。这种更深层次分类的病理生理学相关性也提供了一些新的见解，例如在静默性促肾上腺皮质激素细胞中存在转分化状态的 PitNETs 细胞，其转录组特征结合了促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞特征，并且 TPIT-GATA3 共表达也通过免疫组织化学得到证实。
这种更细化分类的临床相关性尚未完全确立，但可能会不断发展。关于肿瘤预后，PitNETs 分子表征也可能带来一些进展。DNA 甲基化分析从根本上改变了我们对 CNS5 分类的理解，对于起源于其他系统的肿瘤也有望起到同样的作用。如果没有收集大量病例（包括所有相关类别的肿瘤），甲基化分析就不可能成功。
总之，通过大规模分子特征分析得出的最重要特征是 PitNETs 的侵袭性，其没有强烈独特特征。在无监督转录组分类中，侵袭性 PitNETs 并未与其他 PitNETs 区分开来单独构成一个类别，而是与其所属谱系紧密相关。这引出了两个假设：侵袭性的特征要么不是独特的，而是谱系特异性的，要么与谱系特征的强度相比非常弱。随后，一个实际的影响是，在寻找侵袭性标志物时，混合来自不同谱系的 PitNET 的相关性可能有限。需要多中心研究网络来收集足够多的侵袭性 PitNETs 来进行谱系特异性预后分析。
关于具有恶性潜能的PitNET的临床-组织-分子工作流程的建议
总之，PitNET 缺乏分类和分期影响了日常实践中多学科垂体团队（MDT）对每位患者治疗适应症的决策。根据法国国家侵袭性垂体瘤 MDT（HypoCARE，法国罕见内分泌疾病国家健康网络，FIRENDO）的经验，评估了整合临床、组织学和分子数据作为一种安全的方法，来避免对 PitNETs 持续存在的患者过度治疗，降低侵袭性 PitNETs 治疗不足的风险。
图 1 展现了整合临床、组织学和分子数据的“恶性潜能”PitNET 管理工作流程的建议。
图1
PitNET类型和临床标准
根据 ESE 指南，侵袭性 PitNET 定义为“生长速度异常快的影像学侵袭性肿瘤，或尽管最佳使用标准药物、手术和放射治疗，但仍出现临床相关生长或复发的肿瘤”。在 ESE 工作组系列中，32% 的肿瘤分泌催乳素（PRL），30% 分泌 ACTH，27% 临床上为 NF。与良性垂体瘤相比，伴有显性库欣病的促肾上腺皮质激素细胞 PitNET 在侵袭性垂体瘤和垂体癌队列中占比较高。此外，激素分泌的变化（从静默性到库欣病）应警示潜在的侵袭性行为过程，Ki67 ≥ 10% 和分泌 ACTH 的肿瘤预后较差。促性腺激素细胞肿瘤在手术病例系列中占垂体瘤的 ~66%，但在最大规模的侵袭性垂体瘤和垂体癌系列中仅占 5%-33%，提示该亚型不太容易变得具有侵袭性。男性催乳素细胞肿瘤更常具有侵袭性，通常表现为大的侵袭性病变，对 DA 耐药，复发和转移风险高于女性。侵袭性似乎与男性催乳素细胞 PitNET 中 ERα 表达低于女性有关。多次手术、对 DA 或 SSA 和/或放疗耐药以及快速的肿瘤动力学（肿瘤进展速度>1 cm/年）是识别辅助治疗候选者“潜在恶性”PitNET的特异性临床体征。
组织学标准
胃肠道高分化 NET 根据增殖分为 G1、G2 和 G3，分别由 Ki-67 指数 ≤3、3-20 和 >20% 以及有丝分裂/mm2 <2、2-20 和 >20 确定。NEC 是低分化肿瘤，定义为有丝分裂 >20/mm2 和/或 Ki67 指数 >20%。许多 NET 是低级别肿瘤（G1-G2），超过 50% 的 PitNET 在五级预后分类中评分为 1a（非侵袭性和非增殖性），这实际上相当于 G1 级和 pT1N0M0 期。消化道 NETs 的 G2 定义（Ki-67 指数 3%-20% 和有丝分裂 2-20）与最近的数据部分重叠，这些数据提示 Ki-67 指数 ≥10% 的侵袭性和增殖性 PitNET 可能代表具有恶性潜能的肿瘤。尽管在 PitNETs 的分级中还需要更多努力来完善增殖标志物（Ki-67 和有丝分裂）的阈值，但在极少数情况下，当满足高级别 G3 标准（Ki-67 指数 >20% 和 >20 个有丝分裂/mm2）时，病理专家在提醒临床医生恶性可能性之前，必须排除鞍区转移、鼻窦癌扩散或其他鞍区原发性恶性肿瘤。对于垂体，高级别消化道NET（G3）较为罕见（小于10%），主要发生在胃和结肠，它们与NEC的鉴别诊断仍然是一个挑战，需要验证真正区分NET与NEC的生物标志物，正如下一次WHO分类议程中所表明的那样。
重要的是，高 Ki-67 指数和有丝分裂计数可见于儿童或青少年 PitNET。然而，文献中报道的罕见病例系列并未完全说明肿瘤增殖在年轻患者中的预后价值，因此需要谨慎和仔细考虑。患有侵袭性垂体瘤的儿童患者携带胚系遗传缺陷的风险较高，最常涉及 MEN1 和 AIP 基因。由于某些遗传缺陷导致PitNETs更具侵袭性，因此对于发病年龄小且有家族史的肿瘤，应考虑进行基因检测。
分子数据
虽然侵袭性分子特征的存在仍然需要更多专门的数据集来明确，但那些富含明确定义的侵袭性 PitNEts 的病例系列中重现性突变的存在似乎是一个可靠的观察结果，在工作流程中需要认真考虑。应考虑 TP53、ATRX 和 SF3B1 致病性变异的不良预后价值。需要更多的数据来阐明 PitNETs 疾病进展中何时发生突变，以及其他基因（即 TP53、SF3B1、ATRX、DAXX、USP8、USP48、PTEN、RB1、KRAS、HRAS、CDKN2A/2B、MMR 等）的作用。肿瘤学实践中应用广泛可及的 NGS 大 panel 进行基因检测将有助于辅助治疗的决策，并可能为侵袭性 PitNETs 的个性化治疗识别可靶向通路。
参考文献：
Villa C, Birtolo MF, Perez-Rivas LG, Righi A, Assie G, Baussart B, et al. Grading and staging for pituitary neuroendocrine tumors. Brain Pathology. 2025; 35(1):e13299. https://doi.org/10.1111/bpa.13299
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