表皮生长因子受体（EGFR）基因激活突变发生在 7-23% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。其中一小部分（3-5%）是外显子 18 突变。奈拉替尼是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在 II 期 SUMMIT 篮子研究中显示出活性。本文报告了奈拉替尼在 SUMMIT EGFR 外显子 18 突变 NSCLC 患者中的疗效和安全性，根据既往 EGFR TKI 治疗情况对患者分类。入组患者 ECOG 体能状态为 0-2。允许既往接受过 EGFR TKI、化疗和检查点抑制剂。患者接受奈拉替尼（每日口服 240 mg），并必须使用洛哌丁胺预防腹泻。主要终点是 8 周时的客观缓解率（ORR）（ORR8）；其他终点包括 ORR 、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间和安全性。本研究纳入 31 例患者（24/7 有/无既往 TKI）。ORR8 为 19.4%（95% CI 7.5–37.5）；ORR 为 32.3%（95% CI：16.7−51.4）；中位 PFS 为 5.75 个月（95% CI：2.27−9.23）。7 例基线中枢神经系统转移患者中有 2 例获得部分缓解（中位 PFS 3.6 个月；95% CI：1.9-9.1）。6 例 G719A/X/C 突变患者部分缓解 >10 个月。腹泻总体得到控制（10% 3 级，无 4 级；1 例患者因腹泻停止治疗）。本研究表明，奈拉替尼在一些 EGFR 外显子 18 突变 NSCLC 患者（包括既往接受过 ≥1 种 TKI 治疗的患者）中显示出有意义的活性。腹泻通常是低级别的。鉴于携带罕见突变的 NSCLC 在 EGFR TKI 失败后缺乏有效治疗，需要进一步探索奈拉替尼。
研究背景
据估计，非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的发生率为 7% 至 23%。两种突变，外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替换，约占 NSCLC 中所有 EGFR 突变的 85%；其余的被称为罕见突变，包括发生于外显子 18-21 的突变。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗对于携带某些但不是全部 EGFR 突变的 NSCLC 患者具有变革性意义。根据突变特征对 NSCLC 患者结局的回顾表明，与其他更常见的敏感突变相比，EGFR 外显子 18 突变患者的总生存期（OS）较短。
在肺癌中，EGFR 外显子 18 突变所有 EGFR 突变的 3-5%，携带 EGFR 外显子 18 突变的肺癌对第二代 TKI 的敏感性高于吉非替尼和厄洛替尼等早期药物。阿法替尼是第二代不可逆 TKI，已在 80 多个国家/地区被批准用于治疗携带罕见突变（包括 G719X、L861Q 和 S768I）的转移性 NSCLC。然而，其应用受到治疗相关不良事件（AE）的限制，包括腹泻（发生于 70-95% 的患者）、皮疹/痤疮（67-89% 的患者）和口腔炎/黏膜炎（29-72% 的患者）。
奈拉替尼是一种口服、不可逆的第二代 EGFR（ERBB1）、HER2（ERBB2）和 HER4（ERBB4）抑制剂。奈拉替尼已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗早期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。更新的 NCCN 乳腺癌实践指南包括了奈拉替尼作为 HER2 突变乳腺癌患者的治疗选择，依据的是 SUMMIT 和 Mut-HER 试验的结果。临床前研究表明，奈拉替尼在抑制具有 EGFR 激活突变和守门人 T790M 突变的细胞增殖方面比吉非替尼更有效。Kobayashi 及其同事评估了第一代和第三代 TKI 在转染外显子 18 突变的 Ba/F3 细胞中的疗效，观察到这些药物在转染 del18、E709K 和 G719A 的细胞中的 IC90 值高于转染 del19 的细胞，但阿法替尼或奈拉替尼在外显子 18 突变与 del19 中的 IC90 值没有差异。值得注意的是，携带外显子 18 突变的细胞对奈拉替尼的敏感性是 del19 的 25 倍（G719A 25 倍，E709K 和 del18 5 倍）。作者得出结论，携带外显子 18 突变的肺癌最好用阿法替尼或奈拉替尼治疗。在临床环境中，一项纳入晚期 NSCLC 患者的 II 期研究报告，外显子 18 G719X 突变患者对奈拉替尼有强烈反应。
II 期 SUMMIT 篮子试验（NCT01953926；EudraCT 2013-002872-42）旨在评估奈拉替尼在具有 HER2 体细胞激活突变的多种癌症类型中的疗效和安全性。目前的结果表明，奈拉替尼对多种肿瘤类型的患者有效，包括胆道癌、宫颈癌和移性乳腺癌伴或不伴中枢神经系统转移。Sequist 等人的研究为SUMMIT 研究提供了关于外显子 18 突变对奈拉替尼高度敏感的信息。因此，SUMMIT 研究纳入了一部分 EGFR 外显子 18 突变 NSCLC 患者，其中许多患者既往接受过 TKI 治疗。本文将展示SUMMIT试验中接受奈拉替尼治疗的 EGFR 外显子 18 突变 NSCLC 患者扩展队列的最终疗效和安全性数据，根据既往 EGFR TKI 治疗情况分析了结局。
研究方法
SUMMIT 篮子研究在全球 57 个中心开展。符合条件的患者连续接受口服奈拉替尼240 mg，每日一次，联合或不联合其他药物，具体取决于队列。必须接受洛哌丁胺预防治疗，不超过 16 mg/日，持续两个周期，此后按需使用。
入组条件包括：患者年龄 ≥18 岁，东部肿瘤协作组体能状态为 0-2，组织学证实为肺癌，没有可及的治愈性疗法，液体或组织活检检出 EGFR 外显子 18 突变，有或无其他 EGFR 突变或 EGFR 扩增。允许患者既往接受过化疗、检查点抑制剂或 EGFR 或泛人表皮生长因子受体 TKI 治疗。已知 KRAS 激活突变的患者不符合条件，存在有症状或不稳定脑转移的患者也不符合条件。允许使用稳定剂量皮质类固醇 ≥14 天的无症状转移性脑疾病患者参加该研究。
研究结果
患者特征
共纳入 31 例肿瘤携带 EGFR 外显子 18 突变的 NSCLC 患者（数据截止日期：2023 年 1 月 4 日）。24 例患者既往接受过 EGFR TKI 治疗：11 例患者仅使用奥希替尼，2 例仅阿法替尼，2 例仅厄洛替尼，3 例仅吉非替尼，6 例既往接受过两种 TKI（奥希替尼 + 阿法替尼，n = 2；奥希替尼 + 厄洛替尼，n = 3；奥希替尼 + 吉非替尼，n = 1）。31 例患者中有 15 例（48.4%）在进入研究前接受过化疗，5 例（16.1%）既往接受过免疫治疗。在 15 例既往接受过化疗的患者中，12 例既往也接受过 TKI 治疗。所有 5 例既往接受过免疫治疗的患者之前都接受过化疗或 TKI。在基线时有脑转移的 7 例患者中，4 例在进入研究前接受过 TKI。13 例患者（44.8%）既往接受过手术。患者特征如表 1 所示。
表1
患者在入组前通过下一代测序（n = 18）、聚合酶链反应（n = 10）、Sanger 测序（n = 2）或焦磷酸测序（n = 1），组织（n=25）或液体活检（n=6）样本检出 EGFR 外显子 18 突变。25 例患者携带 G719 突变，其中 1 例还存在 EGFR 扩增，7 例还存在另外 1 种外显子 18 突变（E709A/K，n = 3；S768I，n = 4），2 例还存在另外 2 种突变（S768I 和 T790M）。2 例患者携带 E709K/X 突变，没有其他突变。4 例患者携带 E709_T710delinsD，其中 1 例还存在 EGFR 扩增。
疗效
疗效结果总结于表 2 以及图 1 和图 2。第 8 周时的客观缓解率（ORR）（主要终点）为 19.4%（6 例部分缓解（PR）），确认的 ORR 为 32.3%（10 例 PR）。TKI 经治患者的缓解率为 29.2%，TKI 初治患者为 42.9%。奥希替尼经治患者（单独或在另一种 TKI 前/后使用）的确认 ORR 为 17.6%，基线脑转移患者为 28.6%。只有 2 例患者既往仅使用阿法替尼，未分析该亚组的结局。中位缓解持续时间（DoR）在整个队列中无法评估，因为 10 例缓解者中有 5 例缓解还在持续；在数据统计截止时，DoR 范围为 4.0-26.1 个月，其中 6 例患者缓解超过 10 个月（图 1）。总体临床获益率（CBR）为 48.4%，TKI 经治患者为 45.8%，TKI 初治患者为 57.1%。奥希替尼经治患者的 CBR 为 41.2%，基线脑转移患者的 CBR 为 42.9%。
表2
图1
图2
总体患者群体的中位无进展生存期（PFS）为 5.8 个月（95% CI：2.3−9.2），TKI 经治患者为 3.7 个月（95% CI：2.3−9.1），奥希替尼经治患者（仅使用过奥希替尼或在另一种 TKI 前/后使用）为 3.6 个月（95% CI：1.7−9.2），既往未接受过 TKI 治疗的患者为 11.5 个月（95% CI：2.0−NE）（表 2）。在基线脑转移患者中，中位 PFS 为 3.6 个月（95% CI：1.9-9.1）。
缓解见于仅 G719X 突变（n = 16；ORR 37.5%；CBR 56.3%；中位 PFS 7.3 个月），G719X + 其他 EGFR 突变（n = 9；ORR 33.3%；CBR 44.4%；中位 PFS 为 3.7 个月），或仅 E709X 突变（n = 2；ORR 50.0%；CBR 56.3%；中位 PFS 为 8.0 个月）的患者，未见于 EGFR E709_T710delinsD 患者（n = 4；图 2）。
安全性
所有患者都经历了至少一种治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中 80.6%（n = 25）与治疗相关。最常见的 AE 是腹泻、便秘、恶心和食欲下降（表3）。18 例患者（58.1%）报告了至少 1 种严重 AE，3 种事件有超过 1 例患者报告（呼吸困难 [n = 2] 、肠梗阻 [n = 2] 和恶性胆道梗阻 [n = 2]）。6 例患者（19.4%）发生导致治疗中断的 AE，其中 2 例报告了与奈拉替尼相关的 AE（呕吐和腹泻）。1 例患者在最后一次奈拉替尼给药后 28 天内出现肺炎/肺栓塞/急性呼吸衰竭这些致命 AE。
表3
17 例患者（54.8%）报告了腹泻；11 例（35.5%）报告 1 级，3 例（9.7%）报告 2 级，3 例（9.7%）报告 3 级为最高级别；没有 4 级腹泻事件。1 例既往未接受过 TKI 治疗、存在基线脑肿瘤的患者因腹泻住院，1 例既往接受过 TKI 治疗的患者因腹泻而停止治疗。
根据既往 TKI 使用情况或存在/不存在基线脑病变对患者进行分类，安全性特征未观察到显著差异，尽管样本量小使得比较具有挑战性。
讨 论
EGFR 突变 NSCLC 患者在 EGFR TKI 抑制剂治疗失败后，治疗选择尚不清楚。鉴于全球 NSCLC 的高发病率以及外显子18改变在不同地区所占比例各异，EGFR 突变肿瘤患者代表了需要额外治疗方案的亚组。这些患者的标准治疗取决于识别可靶向的耐药机制。如果未识别此类机制，含铂化疗可能是一种合适的方法。对 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验携带罕见外显子 18-20 点突变和重复的初治患者的联合分析显示了化疗的疗效。在该研究中，18 例接受标准含铂化疗的患者报告的 ORR 为 22.2%，中位 PFS 为 8.4 个月。靶向治疗可以为一些患者（例如肿瘤携带 EGFR 突变的患者）提供替代方案，延迟开始化疗的需要。
SUMMIT试验纳入 EGFR 外显子 18 突变患者，为在临床试验条件下评估奈拉替尼的活性提供了机会，扩充了目前用于难以评估的罕见突变患者方面的有限知识。单药奈拉替尼在患者中表现出有意义的活性，这些患者大多数既往接受过一种或多种 TKI 抑制剂治疗。总体上 48% 的患者取得临床获益，几例患者的缓解持续时间较长，6 例报告的缓解持续时间超过 10 个月。在研究中包括的不同外显子 18 突变（包括 G719 和复合突变）中观察到反应。其他研究报告了这种情况下的疗效数据。LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 联合分析的数据显示，在 13 例接受阿法替尼治疗的 G719X 突变患者中，客观缓解率为 30.8%，中位 PFS 为 5.6 个月。此外，ACHILLES/TORG1834研究报告，73 例携带罕见突变的初治转移性 NSCLC 患者接受铂类药物加培美曲塞治疗，ORR 为 47.1%，中位 PFS 为 5.7 个月。这些 PFS 数据差于SUMMIT 外显子 18 突变 NSCLC 队列中未接受过 EGFR TKI 治疗的患者报告的 11.5 个月，尽管不同研究之间的比较需遵循常规注意事项。
真实世界研究增加了对这些突变的了解。一项真实世界研究分析了携带罕见 EGFR 突变、未经 TKI 治疗的 NSCLC 患者使用奥希替尼后的结局，在 16 例携带G719X突变且无常见突变的患者中，ORR 为 53%，中位 PFS 为 8.6 个月。在 SUMMIT，我们不仅在未接受过 TKI 治疗的患者中观察到长期缓解，在先前接受过奥希替尼、厄洛替尼和吉非替尼治疗的患者中也观察到。值得注意的是，SUMMIT 外显子 18 队列中超过三分之一的患者在进入研究之前曾使用过奥希替尼。这些发现提示了奈拉替尼在治疗罕见 EGFR 突变 NSCLC 患者（包括其他靶向药物治疗失败的患者）方面的作用，尽管需要进一步研究来确定这些患者的最佳治疗顺序。
在 SUMMIT 队列的 7 例脑转移患者中，2 例获得缓解。这些患者携带 G719X 突变，缓解持续时间分别为 6.2 个月和 7.5 个月。另外一例患者疾病稳定（SD）持续 11 个月，导致该亚组的 CBR 为 42.9%。临床前研究表明，奈拉替尼可以穿透血脑屏障，III 期 NALA 研究结果提示，用于 HER2 阳性乳腺癌患者可以预防或延迟中枢神经系统疾病的发生。脑部是晚期 NSCLC 患者最常见的转移部位，高达 25-50% 的患者在病程中发生脑转移，另有 1-10% 的患者发生软脑膜疾病。研究显示，EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的脑转移发生率更高。这些患者的预后较差，诊断后的中位 OS 为 1-5 个月，很多患者出现神经系统症状和相关的生活质量下降。由于全脑放射治疗等传统治疗方式在延长生存期或提高生活质量方面并不比支持性治疗更有效，因此需要减少脑转移影响的疗法及其管理。
奈拉替尼加前两个周期强制性洛哌丁胺预防的耐受性通常良好。腹泻是最常见的副作用，通过洛哌丁胺预防可以控制。所有级别和 3 级腹泻的发生率分别为 55% 和 10%，低于其他肿瘤类型患者，包括乳腺癌（83%/24%）、胆道癌（56%/32%）和宫颈癌（91%/23%）。此后，奈拉替尼相关腹泻的管理已被证明最好采用主动策略，特别是 CONTROL 研究探索的 2 周剂量递增方案（全级别和 3 级腹泻分别为 98% 和 13% 的患者）。皮疹/痤疮和口腔炎/黏膜炎在接受阿法替尼治疗的患者中很常见，在 SUMMIT EGFR 外显子 18 突变阳性 NSCLC 队列中不常见。
这项研究的一个局限性是患者队列规模小；肿瘤携带罕见突变的患者通常被排除在临床研究之外，因此需要篮子研究（如 SUMMIT）来收集足够大的样本量以探索假设。许多罕见 EGFR 突变与其他 EGFR 突变共存，增加了招募合适患者的复杂性。
这项研究的另一个局限性是缺乏中心基因组分析，这使得无法对可能影响治疗缓解情况的共突变事件进行分析。研究方案不包括共突变分析的要求，并且缺乏对突变的回顾性确认。尽管存在这些局限性，但我们对 SUMMIT 罕见 EGFR 外显子 18 突变 NSCLC 患者的分析为评估奈拉替尼在难以评估的患者队列中的疗效提供了机会。将中心基因组分析、共突变分析和疾病进展时活检整合到奈拉替尼用于 EGFR 外显子 18 突变患者的研究中，有助于了解疾病进展的分子机制。奈拉替尼可能为这些患者提供有意义的治疗益处。
难以治疗的罕见突变 NSCLC 患者在 EGFR TKI 失败后，缺乏有效的治疗方法。SUMMIT 篮子研究 EGFR 外显子 18 NSCLC 队列的这些最终结果提示，对于携带罕见 EGFR 外显子 18 突变的 NSCLC 患者，可以考虑使用奈拉替尼治疗。
参考文献：
Jonathan W. Goldman, Alejandro Martinez Bueno, Christophe Dooms, Komal Jhaveri, Maria de Miguel, Sarina A. Piha-Paul, Nisha Unni, Aviad Zick, Amit Mahipal, J. Marie Suga, Charles Naltet, Monica Antoñanzas, John Crown, Judith Bebchuk, Lisa D. Eli, Beth H. Lowenthal, Devalingam Mahalingam, Neratinib Efficacy in Patients with EGFR Exon 18-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Findings from the SUMMIT Basket Trial: Neratinib for EGFR Exon 18-Mutant NSCLC, Clinical Lung Cancer, 2024, , ISSN 1525-7304, https://doi.org/10.1016/j.cllc.2024.12.003.
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