根据欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南，早期上皮性卵巢癌（EOC）的治疗方案主要基于肿瘤分级和组织学类型。对于高级别肿瘤以及国际妇产科联盟（FIGO）分期为IB - IC期的肿瘤，通常建议进行辅助化疗；然而，过度治疗仍是一个问题。相反，目前真正具有较高复发风险的患者却缺乏额外的治疗策略。本研究对早期EOC患者进行了描述性分析，这些患者经前瞻性基因测序，并依据临床病理特征分为高、中、低风险组。利用OncoKB数据库识别致癌性变异，并按照ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）的I - III级进行分类。首先报告各风险亚组分子检测结果的发生率，随后对复发患者队列展开分析。
2022年1月至2023年12月期间，共纳入180例FIGO分期为I - II期的EOC患者；126例患者（70%）至少存在一种ESCAT I - III级别的变异（其中高风险组占51%，中风险组占35%，低风险组占14%）；在这些患者中，约四分之一（26%，95%CI为19%-35%）存在ESCAT I级别的变异。约四分之一的患者检测到BRCA1和BRCA2变异，其中BRCA2常与POLE突变同时出现（55%，P = 2.1×10⁻⁴ ）。值得注意的是，几乎所有的BRCA1变异均出现在高风险患者中。2.4%的患者发现有BRAF V600E突变（ESCAT IC级）。PIK3CA变异是最常见的IIIA级变异，在59%的患者中被发现。在复发患者中，60%至少存在一种ESCAT I - III级别的变异，其中PIK3CA突变最为常见。
这些研究结果突显了大多数早期EOC患者存在可用于治疗的基因变异，为探索针对低至中风险群体的无化疗方案，以及针对高风险个体的靶向维持治疗方案提供了支持。
70%的患者表现出至少一种ESCAT I-III级的基因变异；
28%的患者（主要为高危组患者）存在ESCAT I级的基因变异；
PIK3CA变异是最常见的IIIA级基因变异（59%）；
在复发患者中，60%的患者存在至少一种ESCAT I-III级的基因变异，其中主要涉及PIK3CA。
研究背景
早期EOC目前的标准治疗方案包括完整的分期手术，即系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，随后对复发高风险（HR）患者进行以铂类为基础的化疗。据报道，辅助化疗可使5年无复发生存率（RFS）提高10%以上，从65%提高到76%，这意味着需要治疗100名患者才能防止12例复发。然而，对于手术分期理想的患者，化疗的作用仍存在争议，因为亚组分析未能显示辅助治疗在总生存期方面有明显益处。根据国家和国际指南，EOC辅助治疗的治疗策略主要由肿瘤分级和组织类型来指导。对于复发高风险患者，辅助化疗是强制性的，这包括患有任何分期的高级别浆液性和子宫内膜样癌、IC2和IC3期透明细胞癌（CCC）、不论组织类型的II期患者。相比之下，对于复发中风险（IR）患者（包括IB - IC期低级别浆液性和子宫内膜样癌以及IA - IC1期透明细胞癌）存在一个范围较广的“灰色地带”，在这些患者中辅助化疗是可选的。对于复发低风险（LR）患者，包括患有FIGO IA期低级别浆液性和子宫内膜样癌的患者，建议进行临床和影像学随访。
目前对HR患者的定义并不理想，因为这些患者中有许多人并未复发，而一些被归类为IR和LR的患者却出现了复发情况。此外，真正面临较高复发风险的患者无法获得额外的治疗策略。相反，对中风险患者添加辅助化疗进行最大限度的肿瘤细胞减灭术，可能会使他们遭受不必要的毒性，从而损害其生活质量，却没有明确的生存益处。在这种情况下，探索可用于治疗的基因变异，以便为额外的或降级的治疗策略提供信息，可能会为未来的临床试验铺平道路。全基因组分析（CGP）有望通过提供更精确的疾病特征来应对这些挑战，这最终可能会重新定义治疗方法。CGP的应用日益广泛，这促使ESMO转化研究和精准医学工作组开发了一种对分子靶点进行排序的结构化方法，根据支持其作为临床靶点相关性的证据强度对它们进行优先级排序（ESMO ESCAT）。
在这篇文章中，研究者对来自一家大型转诊中心的未选择的前瞻性临床测序早期EOC患者进行了全面的基因组、病理和临床特征分析，目的是根据ESCAT框架报告潜在可靶向变异的发生率。
研究结果
在2022年1月1日至2023年12月31日期间，纳入机构CGP项目FPG500的3125名患者中，有180例独特且数据质量高的FIGO分期为I - II期的EOC病例被纳入本研究（图1）。所有病例均对原发性肿瘤标本进行了测序。如前文所述，患者按复发风险分为低风险（LR）、中风险（IR）和高风险（HR）。
图1
临床病理特征详见表1。在本研究纳入的180例患者中，98.3%的患者按照国际指南进行了理想分期。组中人数最多的为高风险组（57.2%），其次是中风险组（31.1%）和低风险组（11.7%）。总体人群的中位年龄为55岁（范围为47-63岁）。
表1
在组织学类型方面，LR人群中最常见的是子宫内膜样癌（90.5%），IR组中则以透明细胞癌（CCC）居多（48.2%），而HR组中浆液性癌最为常见（49.5%）。在IR组中，IC1期最为常见（48.2%），而在HR组中，IIB期最为多见（34%）。LR患者中，超过90%的人雌激素和孕激素受体（ER/PR）呈阳性，IR患者中约50%呈阳性，HR患者中则约70%呈阳性。
总体而言，67.2%的患者（IR组占21%，HR组占79%）接受了以铂类为基础的辅助化疗。中位随访时间为6.7个月。
基因组谱：
176例患者（98%）至少存在一种致癌性/可能致癌性变异。最常发生变异的基因有PIK3CA（n=74，41%）、TP53（n=68例，38%）、ARID1A（n=59，33%）和CTNNB1（n=39，22%）。按风险类别分层时，与HR组（PIK3CA突变占26%，ARID1A突变占25%）相比，PIK3CA和ARID1A突变在LR队列（分别占57%和33%）和IR队列（分别占63%和46%）中更为普遍。相反，57%的HR患者存在TP53突变，而IR组和LR组的这一比例分别为11%和14%。CTNNB1突变的比例从LR组（62%）到IR组（25%）再到HR组（12%）呈下降趋势。
在180例患者中，126例（70%）至少存在一种被归类为ESCAT I - III级别的变异（图2）。从风险分组来看，ESCAT I - III级别的变异在HR亚组中的比例为51%，IR组为35%，LR组为14%。93例患者（74%）仅存在一种ESCAT变异，其余患者则有两种或更多的共发生变异。
图2
大约四分之一（26%，95%CI为19% - 35%）的患者存在ESCAT I级别的变异。具体而言，24%的患者表现出BRCA1和BRCA2变异（分别为22例和9例；IA级），2%的患者存在BRAF V600E突变（3例；IC级）。值得注意的是，BRCA2变异常与POLE突变共同发生（55%的病例，P = 2.1×10⁻⁴ ）。除了两例外，几乎所有的BRCA1变异都在HR患者中被发现，并且在这些病例中，86%的患者仅存在BRCA1变异这一ESCAT变异。
8例患者（6%）被检测出存在POLE突变（HR组3例、IR组3例、LR组2例）。他们中的大多数为IA期（75%）且具有子宫内膜样组织学类型（63%）；近一半为高级别（G3）。这些患者的中位肿瘤突变负荷（TMB）为404.8 mut/MB，符合超突变表型。在所有这些患者中均观察到三种或更多其他ESCAT变异的共变异，主要包括PIK3CA（75%）、PTEN（63%）和BRCA2（63%）。
在ESCAT框架内，PIK3CA变异是最常见的，在59%的病例中出现（IR患者中占79%，LR患者中占67%，HR患者中占42%）。其中大多数为错义变异；8例患者同时存在两个热点变异。最常见的热点变异为H1047R（30%）、E542K（12%）和E545K（9%）。在48例患者中，PIK3CA是唯一的ESCAT变异，而在26例患者（21%）中，它与至少两种其他可干预的变异共同发生（图2）。最常见的共突变基因是PTEN（14例，占19%）、ARID1A（45例，占61%）和CTNNB1（27例，占36%）。相反，BRCA1/PIK3CA（P = 1.7×10⁻⁸ ）、BRCA1/PTEN（P = 0.04）以及TP53和PIK3CA变异是相互排斥的。
关注微卫星不稳定性（MSI）状态，11个样本（9%）表现出超过20%的不稳定位点，被归类为MSI - H。
复发患者：
在随访数据截止日期（2024年7月1日）时，所有患者均存活，其中15例患者（8.3%）出现疾病复发（HR组占87%，IR组占13%）。在这一亚组中，7例（47%）为3级浆液性或子宫内膜样肿瘤，6例（40%）为透明细胞组织学类型，6例（40%）被诊断为FIGO II期。
IR组和HR组在6个月时的无复发生存率（RFS）分别为100%和96%。在12个月时，IR组的RFS为89%，HR组为84%（图3）。大多数患者（86.7%；HR组93%，IR组7%）接受了辅助化疗。TP53变异占67%，PIK3CA占53%，ARID1A占40%。在两名IR患者中，仅发现了这些变异。15例复发患者中有9例（60%）发现了ESCAT I - III级别的变异（图4）。9例患者中有8例（89%）发现了PIK3CA，分别与ATM、PTEN和RET共同突变。两例患者表现出高TMB（分别为59.5和18.2 mut/Mb），其中一例也被归类为MSI - H（33%），这与免疫组织化学检测中观察到的MSH2和MSH6阴性染色结果一致。
图3
图4
唯一没有PIK3CA变异的患者被归类为HR，诊断为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）FIGO IC期，并且存在ATM缺失。
讨 论
本研究对一个大型单中心前瞻性测序的早期EOC患者队列中基于ESCAT标准的可干预突变进行了描述性分析。
在这个早期EOC队列中，绝大多数（70%）患者至少存在一种ESCAT I - III级分类的变异。约四分之一的患者存在ESCAT I级变异（BRCA1、BRCA2或BRAF V600E），其中大多数在HR亚组中发现。聚焦于ESCAT II - III级变异，无论风险组分类如何，PIK3CA都是最常见的（HR组中42%，IR组中79%，LR组中67%）。鉴于大多数疾病进展的患者在HR组中且接受了铂类化疗（81%），PIK3CA突变的潜在可干预性可能提供额外的治疗益处，值得进一步研究。同样，在79%的IR患者中发现了PIK3CA变异，而这一群体中化疗的益处不太确定。这突显了探索针对该人群的无化疗治疗策略随机试验的一个潜在起点。虽然数据有限，但值得注意的是，PIK3CA与PTEN（突变或缺失）或AKT（特别是E17K）的共同变异可能恢复信号轴的功能，从而潜在降低靶向PIK3CA治疗的有效性。
在本次分析中，LR患者良好的预后得到了证实，因为没有观察到复发事件。然而，这一亚组中广泛基因组分析的影响受到目前短期随访的限制。对于具有子宫内膜样组织类型的EOC患者，使用子宫内膜癌的分子分型来确定POLE突变预后意义的确定性数据仍然缺失。尽管如此，值得研究的是，无论组织学特征（如组织类型和分级）如何，具有超突变表型的患者是否可以仅通过随访来安全管理，或者是否能从免疫治疗中获益。从生物学角度来看，与致病性POLE突变共同发生的其他可干预变异可能是乘客突变，可能不代表有价值的治疗靶点。
在HR组中，22%的透明细胞性EOC、17%的高级别子宫内膜样癌和10%的高级别浆液性癌病例出现了复发。两名经历复发的IR患者均为透明细胞组织学类型。所有复发的透明细胞病例都接受了辅助化疗，这与现有证据表明化疗在该亚组中益处有限是一致的。然而，根据ESCAT标准，所有这些病例都显示出可干预的突变。仅有的两名未接受辅助化疗而复发的患者缺乏ESCAT可干预的变异。总体而言，这些数据旨在为非特异性药物治疗提出假设，重点是通过降低LR/IR患者的化疗强度来提高生活质量，同时通过靶向维持治疗改善HR患者的治疗结果。
通过基因组分析，针对实体瘤潜在却又时而难以捉摸的分子变异进行药物靶向治疗，在晚期或复发情况下已展现出应用前景。期待大型前瞻性多中心随机试验来确定肿瘤非特异性靶向治疗是否能在肿瘤学领域产生范式转变。
同时，随着广泛的基因组分析日益普及，在不限定肿瘤药物研发中对标准化方法的需求变得更为迫切。为解决这一问题，ESMO精准医疗工作组最近引入了一个实用框架，用于评估和验证分子靶向疗法的不限定肿瘤潜力。此外，在早期疾病背景下靶向药物的应用正在增加。奥希替尼和阿来替尼是目前仅有的在早期非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出有意义临床益处的靶向疗法。它们最近（分别于2020/2021年和2024年）被批准用于特定患者群体的辅助治疗：奥希替尼用于IB - IIIA期EGFR突变的非小细胞肺癌（包括EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变），阿来替尼用于IB - IIIA期ALK阳性的非小细胞肺癌。
与NSCLC不同，EOC以低突变负荷、高拷贝数变异（CNVs）以及高度的基因组不稳定性而闻名。虽然关于早期疾病的基因组数据有限，但主要针对晚期患者的大型数据集显示，在高级别浆液性组织学类型中，最常发生突变的基因包括TP53（96%）和BRCA1/2（20%）。在低级别浆液性组织学类型中，常见的突变基因包括KRAS（33%）、NRAS（11%）、EIF1AX（10%）和BRAF（11%）。对于子宫内膜样组织学类型，普遍存在的突变基因有CTNNB1（43%）、PIK3CA（43%）、ARID1A（36%）、PTEN（29%）、KRAS（26%）、TP53（26%）和SOX8（19%）。关于透明细胞型EOC患者的数据极少，显示其致病性变异最常出现在ARID1A（54.3%）、KRAS（19.8%）和TP53（13.6%）基因中。
最近公布了一项使用ESCAT框架对168份EOC样本进行多基因检测研究的结果。该研究发现，几乎所有患者都存在ESCAT I-II级变异，其中17%的患者有BRCA1/2变异，9%的患者有PIK3CA突变，7%的患者有KRAS突变。尽管由于研究设计上的差异（比如缺乏FIGO分期数据，以及将TP53变异纳入ESCAT II级），直接比较存在困难，但作者认为其他ESCAT II级变异可能提供潜在的新治疗选择。
本研究的主要局限性在于样本量相对较小、仅基于单中心经验以及随访周期较短。尽管探索针对透明细胞型上皮性卵巢癌患者的治疗模式转变的时机已经成熟，但对于高级别浆液性和子宫内膜样病例而言，治疗方案的调整需要更精准的患者筛选。目前的风险亚组划分尚无法实现安全有效的降阶梯/升阶梯治疗。鉴于这些患者整体预后良好，因此需要准确筛选患者，以避免医疗和经济方面的不良影响。在充分利用基因组数据指导治疗之前，提高预后生物标志物的准确性至关重要。
本研究结果表明，在大队列早期EOC患者中针对特定的分子变异进行靶向治疗是可行的。鉴于部分患者存在多种分子变异，某些变异在疾病进展中的作用仍不明确，而且随着时间推移，患者可能会对靶向治疗产生耐药性。然而，上皮性卵巢癌患者，尤其是那些患有罕见组织学类型癌症的患者，可能会从这种治疗方法中获益。这一策略不仅有可能改善治疗效果，还能让部分患者免受不必要化疗带来的副作用。
参考文献：
Camarda F, Mastrantoni L, Parrillo C, et al. Actionable mutations in early-stage ovarian cancer according to the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT): a descriptive analysis on a large prospective cohort. ESMO Open. Published online December 19, 2024. doi:10.1016/j.esmoop.2024.104090
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