德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的新一代抗体药物偶联物（ADC），可以与肿瘤细胞面的HER-2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞内并释放有效载荷，有效载荷不仅可以诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还可以凭借其膜渗透性进入靶细胞邻近的肿瘤细胞并诱导邻近肿瘤细胞凋亡，即旁观者效应。
针对基因检测在HER2阳性肺癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.认识HER2基因，为什么非小细胞肺癌患者如此关注？2.德曲妥珠单抗能为HER2过表达的肺癌患者带来哪些获益指导？3.HER2突变的晚期肺癌患者，德曲妥珠单抗为什么值得推荐？4.关注国内外肺癌诊疗指南，如何推荐德曲妥珠单抗的治疗？5.针对HER2基因的检测，NGS方法学有哪些优势？
1.认识HER2基因，为什么非小细胞肺癌患者如此关注？
陈晓教授：
2.德曲妥珠单抗能为HER2过表达的肺癌患者带来哪些获益指导？
陈晓教授：
依据共识数据，HER2基因蛋白表达是NSCLC患者中最常见的HER2异常类型，发生的最高比例接近 20%，也是指导抗HER2靶向治疗的重要检测指标。在肺癌新版NCCN指南中，针对经治的晚期或转移性肺癌后续的治疗中，推荐德曲妥珠单抗，并且明确指出，适用于肿瘤HER2过表达（IHC 3+）的患者。参考的是今年发表在柳叶刀上的II期DESTINY-Lung01临床研究。研究在 41 例HER2过表达（IHC为2+或3+）的患者中，德曲妥珠单抗治疗获得了 34.1% 的客观缓解率和 78% 的疾病控制率。尤其在免疫组化结果3+的患者，显示出更优的疗效，ORR超出50%，中位PFS为 7.5 个月，中位OS为 12.5 个月。
此外，近期关注的DESTINY-Lung03研究，也纳入了接近 90% 的亚洲人群，脑转移患者占比约 30%。研究成果公布在今年WCLC大会，使用德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）后线治疗NSCLC的ORR达到 44.4%，中位PFS为 8.2 个月，中位OS为 17.1 个月。且安全性表现良好。这些数据为德曲妥珠单抗后线治疗HER2过表达的NSCLC患者提供了充足的证据。国内最新的《原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南（2024版）》中指出，针对HER-2蛋白过表达NSCLC患者的后线治疗，在推荐“参考驱动基因阴性治疗”的基础上，还增加了“使用德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗”的推荐，点燃了靶向用药的希望！
3.HER2突变的晚期肺癌患者，德曲妥珠单抗为什么值得推荐？
陈晓教授：
HER2基因是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要基因靶点，在亚洲人群中发生率约为 1.4%-6.7%。据统计，约有一半的HER2突变的NSCLC在初诊或治疗过程中会发生脑转移。
随着一些关键临床试验的开展，德曲妥珠单抗在HER2突变的晚期 NSCLC 也显示了良好的抗肿瘤临床疗效，例如在2024 年ASCO大会上公布的DESTINY-Lung02研究的最终结果，在晚期HER2突变肺癌患者的二线治疗中，德曲妥珠单抗的ORR超过 50%，中位PFS超过 10 个月，中位OS超过 17 个月，并且脑转移患者的疗效也很好。尤其当剂量在 5.4 mg/kg 时，具备更好的治疗效果。而且，作为DESTINY-Lung02的中国桥接研究，DESTINY-Lung05在经治的HER2 19和20号外显子突变的中国非鳞癌患者中，拿到了DESTINY-Lung02一致的研究结论。在 72 例患者应用了 5.4 mg/kg剂量的德曲妥珠单抗治疗，确认的ORR为 58.3%，42 位获得缓解的患者中，1位患者达到了完全缓解，41 位患者为部分缓解。疾病控制率（DCR）超过了 90%，且安全性可控。这个研究再次证明了德曲妥珠单抗在HER2突变经治的晚期或转移性NSCLC患者中持久有效的抗肿瘤活性，更为中国患者的临床新选择带来了有力的证据支持。
4.关注国内外肺癌诊疗指南，如何推荐德曲妥珠单抗的治疗？
陈晓教授：
作为临床一线的医生，指南是循证医学证据和临床治疗实践的桥梁，也反映了相关临床决策最佳临床证据的现状。如今，在晚期NSCLC治疗中表现优异的德曲妥珠单抗，已经纳入国内外权威指南，成为HER2突变患者的一个优选方案。
在NCCN肺癌临床实践指南推荐，针对HER2突变并且经系统治疗后，发生肿瘤进展的腺癌或鳞癌患者，德曲妥珠单抗是唯一优先推荐的治疗药物。同时明确，不建议在患者疾病进展的情况下，切换使用具有相似作用机制的药物。去年，2023版CSCO指南，在Ⅳ期 HER-2突变NSCLC的后线治疗部分，首次写入“德曲妥珠单抗”为III级推荐。2024版CSCO指南，则进一步上调“德曲妥珠单抗”的推荐等级，升至II级推荐。这也从CSCO指南推荐的角度说明，对于HER2突变的转移性NSCLC患者，国内越来越重视德曲妥珠单抗的方案应用。
今年 10 月份，NMPA官网公布德曲妥珠单抗的获批适应症：用于治疗存在HER2（ERBB2）突变，且既往接受过至少一种系统治疗的，不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这也实现了德曲妥珠单抗在国内肺癌患者的用药可及，再结合众多循证医学的临床实践指南推荐，面对HER2突变非小细胞肺癌患者的后线治疗，我们信心倍增！
5.针对HER2基因的检测，NGS方法学有哪些优势？
陈晓教授：
检测肿瘤组织中HER-2状态，是选择抗HER-2靶向治疗的前提。HER2蛋白过表达与HER2基因层面的扩增和突变密切相关。国内研究证实，约 2%-22% 的肺癌患者检测到HER2阳性扩增。
在检测方法上，FISH方法学是检测HER2基因扩增的金标准。而高通量测序NGS方法，在多项研究中展现出与FISH结果高度一致的结论，也深受临床青睐。例如，今年发表在BMC期刊上的研究，在NGS检测的HER2扩增与通过IHC/FISH评估的结果进行比较，其总体一致性达到了 94.7% 的水平，且可预测抗HER2治疗的获益。此外，在 2021 年，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）采用真实临床样本进行研究，回顾同一组织样本的FISH和NGS方法的检测数据，结果发现，支持将NGS作为FISH检测HER2扩增的替代方案。同时，研究还指出，与FISH方法相比，NGS还能够准确检测HER2基因的突变信息，具有更广泛的指导意义，而HER2基因的突变层面，正是德曲妥珠单抗应用于非小细胞肺癌的适应症所需。
因此，在HER2基因检测方面，共识指出，NGS方法学能够同时从基因扩增、突变等多个角度分析基因异常，较为全面地指导德曲妥珠单抗等靶向治疗，而NGS的这种优势其实不仅局限于肺癌、胃癌和乳腺癌，也是所有涉及HER2异常的实体瘤患者所需要的重要检测方法！
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