神经母细胞瘤在成年人中很少见，尤其是在胸部或纵隔部位，之前仅报告了 25 例。本文报告了一例原发性胸腺神经母细胞瘤，患者为 71 岁男性，之前无症状，患有前纵隔肿块，患者接受手术切除，同事切除了心包和邻近肺部。肿瘤为 5.2 cm，部分包膜，呈白褐色和橡胶状，有大体可辨认的坏死（25%）和出血区域。组织学上，标本显示脂肪组织边缘和残留胸腺组织，以及囊性胸腺上皮区域和含有Hassall氏小体的突出淋巴组织。肿瘤由均匀的圆形细胞组成，细胞质稀少，细胞核小，核仁不明显，背景为明显的神经纤维网。易见有丝分裂象。免疫组织化学检测显示，肿瘤细胞表达突触素、嗜铬粒蛋白、NKX2.2（弥漫性、细胞核）、GFAP（斑块状）、SMI31（神经丝，细胞质局灶性）和TdT（弥漫性、细胞核），但不表达CD99、TTF-1、CK20、MCPyV、PHOX2B、Olig2、OCT3/4、CD45、CD3和PAX5。神经母细胞中S100蛋白为阴性，散在阳性细胞呈模糊的支撑样。12p等染色体荧光原位杂交和EWSR1基因重排为阴性。由于胸腺神经母细胞瘤在成人中极为罕见，因此应排除生殖细胞来源（原发性或转移性）或从鼻窦道肿瘤扩散的神经母细胞瘤，因为治疗方法和预后不同。这些罕见肿瘤的特性看起来类似于嗅神经母细胞瘤，而不是儿童型神经母细胞瘤。
背 景
神经母细胞瘤是儿童中最常见的神经源性肿瘤，通常发生在婴儿和幼儿身上。大多数病例是在 5 岁之前诊断出来的；年龄较大的儿童和成人中也有罕见病例。神经母细胞瘤起源于未成熟的神经嵴细胞，有可能在身体的各个部位发展，但它们最常见于肾上腺髓质内。这些肿瘤也可发生在交感神经链/神经节上，包括胸神经节（一组位于后纵隔的 12 个椎旁交感神经节），尽管它作为原发部位的频率较低。与发生在其他部位的肿瘤相比，幼儿局限性后纵隔神经母细胞瘤的预后较好。成人发病的神经母细胞瘤极为罕见，尤其是前纵隔/胸腺，占所有神经母细胞瘤病例的不到 1%。关于这些罕见成人肿瘤的生物学和临床病程的详细描述数据有限，但与儿童或青少年神经母细胞瘤相比，它们似乎表现出不同的生物学特征，且预后较差。本文介绍了一个病例，重点介绍了发生在成人患者中的前纵隔神经母细胞瘤的典型特征，并对自 1943 年以来的现有文献进行了全面回顾。
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病 例
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患者男，71 岁，无症状，患有前纵隔肿块，接受了机器人切除术，切除了心包和邻近肺。肿瘤大小为 5.2 cm，部分包膜，白褐色橡胶状肿块，大体上可识别坏死区域（25%）和出血区域。存在少量松散黏连的脂肪组织。没有报告抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）的证据，患者也没有其它已知肿瘤。组织学上，标本显示一圈脂肪组织含有残留的胸腺组织（图1A），其中有囊性胸腺上皮区域和明显的淋巴组织，其中包含Hassall氏小体（也称胸腺小体）。肿瘤由均匀的圆形细胞组成，细胞质稀少，细胞核小而圆，核仁不明显，背景为明显的神经纤维网（图1B、C）。在一个软组织边缘的附近发现了肿瘤，该处有中断，研究人员认为这是伪影或可能是该局灶区域的阳性边缘。有丝分裂象易见（9-10 个有丝分裂/10 个高倍视野）。通过免疫组织化学检查，肿瘤细胞表达突触素、嗜铬粒蛋白、NKX2.2（核弥漫性表达，图2A）、GFAP（斑块状）、SMI31（神经丝，细胞质局灶性表达）和TdT（图2B，核弥漫性表达），但不表达CD99、TTF-1、CK20、MCPyV、PHOX2B（图2C）、Olig2、OCT3/4、CD45、CD3和PAX5。S100蛋白在神经母细胞中为阴性，有散在的阳性细胞，呈模糊的支撑样图案。Ki-67增殖指数为 10%-20%。12p等染色体荧光原位杂交和EWSR1基因重排均为阴性。术后 2 个月血清肿瘤标志物检测结果为：AFP 6.6 ng/mL、β-HCG小于 3 IU/L、LDH 167 U/L。患者继续影像学监测，随访 13 个月未见疾病迹象。
▲图1 前纵隔神经母细胞瘤的显微镜下图像
文献综述
据研究人员所知，迄今为止，前纵隔原发性神经母细胞瘤已有 25 例，其中大多数为个案报告，少数为病例系列（表1）。在先前描述的病例中，没有性别偏好（男性 12 例，女性 13 例）。本文患者的发病年龄略大于文献报道的平均年龄（ 71岁 vs. 65 岁，范围 26-86 岁；中位数 65 岁）。本文病例中的肿瘤大小略小于先前报道的平均大小（5.2 cm vs. 6 cm，范围 3.4-12 cm；中位数 5.1 cm）。临床表现如下：胸骨痛（7 例，其中 1 例伴有严重心肌梗死，1 例伴有呼吸困难），无症状（7 例），头痛/头晕/全身疲劳/厌食/恶心（6 例），低钠血症（2 例），共济失调和振动幻觉（1 例），冠状动脉疾病（1 例），1 例未报告。在接受评估的 14 名患者中，有 10 名（71%）血清抗利尿激素水平升高（范围为 2.1-6.4 pg/mL）。16 例患者在初步诊断过程中进行了免疫组织化学检查。在大多数病例中，突触素、嗜铬粒蛋白、CD56和NSE的免疫染色呈阳性，而上皮标志物（即CK AE1/AE3、Cam5.2、EMA、CK5/6）以及CD99和PHOX2B则呈阴性。与我们的病例相似的一个病例显示TdT表达的核染色，尽管它只存在于一小部分肿瘤细胞中，而不是本文的弥漫阳性。
讨 论
原发性纵隔神经源性肿瘤是一种公认的疾病，在儿童中主要位于后纵隔。据信它们起源于椎旁交感神经链，这解释了它们经常位于后纵隔的原因。此外，在胚胎发育过程中，交感神经细胞有可能迁移到前纵隔，尤其倾向于胸腺内。尽管罕见，但在成人中也观察到了类似的肿瘤，主要局限于前纵隔，研究人员现在将本文这一病例添加到其中。
在纵隔神经源性肿瘤中，神经母细胞瘤和神经节细胞母细胞瘤在儿童患者中很常见，而神经纤维瘤和神经节细胞瘤在成人中更常见。值得注意的是，罕见的室管膜瘤和前纵隔神经鞘瘤也有报道。在一项最大的系列研究中，Adam和Hochholzer记录了 80 例后纵隔神经节细胞母细胞瘤，其中只有 3 名患者年龄超过 20 岁。
当考虑老年患者的纵隔神经母细胞瘤时，预后通常较差。Jrebi等人报告了 15 名年龄从 19 岁到 33 岁不等的患者。其中两名患者的神经母细胞瘤位于纵隔（未指定具体区域）。一名患者的肿瘤同时侵袭腹膜后和纵隔。15 名患者中有 5 名无症状，他们的肿瘤是在影像学检查中偶然发现的。大约一半的患者处于晚期疾病，以转移性肿瘤和预后不良为特征。相比之下，早期疾病患者的预后较好，生存期可延长至 9 年。Kaye等人对患有纵隔神经母细胞瘤的成年患者进行了一项小规模系列研究，涉及四名患者，其中两名患有前纵隔肿瘤。虽然经过广泛随访的病例有限，但原发于前纵隔的神经母细胞瘤病例的预后似乎比成人其他部位发生的神经母细胞瘤更好（表1）。
临床上，已确诊患有前纵隔或胸腺神经母细胞瘤的患者通常表现出非特异性症状，且年龄超过 50 岁。在已确诊的病例中，14 名患者中有 10 名（71%）表现出抗利尿激素分泌异常。有趣的是，嗅神经母细胞瘤与纵隔和胸腺神经母细胞瘤类似，可能与SIADH有关，而经典的儿童型神经母细胞瘤与该综合征无关。
必须强调的是，确诊前纵隔或胸腺神经母细胞瘤可能具有挑战性。当成年患者出现前纵隔肿块时，这强烈表明可能患有一种较常见的肿瘤类型，包括胸腺上皮肿瘤、淋巴增生性肿瘤、生殖细胞肿瘤或内分泌病变（甲状腺或甲状旁腺）。当在该区域发现神经母细胞肿瘤时，应首先考虑其是否来自生殖细胞肿瘤或从其他部位（包括鼻窦）扩散。此外，考虑到神经母细胞瘤的细胞性质，必须考虑其它小圆细胞肿瘤的可能性，如横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤。对于后者，胸腺神经母细胞瘤对NKX2.2的核阳性可能代表诊断陷阱，因为它是尤文氏肉瘤的常用标记。这强调了进行额外检测的必要性，包括CD99免疫组织化学和EWSR1重排的FISH分析。根据以前报告的病例和我们自己的经验，只有在完全手术切除肿瘤后才能确诊胸腺神经母细胞瘤，此时可以采用大量免疫组织化学染色和/或分子分析。
在探索该肿瘤的潜在鉴别诊断时，研究人员考虑并排除了具有相似形态特征的其他肿瘤。这些包括嗅神经母细胞瘤（根据临床上没有鼻部受累而排除）和尤文氏肉瘤（由于缺乏膜性CD99染色和EWSR1 FISH检测阴性）。虽然总体特征与神经母细胞瘤诊断最为接近，但有几个特征不符合儿童型神经母细胞瘤的特征。虽然我们的患者没有表现出SIADH的证据，但成人患者的前纵隔/胸腺神经母细胞瘤既往病例与该综合征有关。从临床角度来看，副肿瘤性SIADH更常与小细胞癌有关，尤其是肺部来源的小细胞癌，而儿童型神经母细胞瘤的副肿瘤表现包括眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征和Kerner-Morrison综合征。此外，在嗅神经母细胞瘤病例中经常观察到SIADH。神经母细胞瘤的TdT免疫组织化学染色也不典型，但值得注意的是，在神经母细胞瘤病例中很少有TdT阳性的记录。此外，与儿童时期常见的其他小圆形蓝细胞肿瘤相比，PHOX2B具有高敏感性和特异性，已成为儿童型神经母细胞瘤高度可靠的免疫组织化学标记物。然而，多达 50% 的成人神经母细胞瘤（包括本肿瘤）不表达 PHOX2B，这意味着这些肿瘤的来源细胞谱系可能存在分歧。
总之，本文介绍了一例原发性胸腺神经母细胞瘤。本文报告强调了全面诊断评估的重要性。肿瘤局限于前纵隔、未累及邻近器官、无转移迹象且适合完全手术切除的患者，其预后更佳，且生物学表现与儿童型神经母细胞瘤不同。因此，早期诊断这些肿瘤至关重要。在纵隔肿瘤出现神经分化的情况下，考虑胸腺神经母细胞瘤是明智的，尤其是在成年患者中，由于治疗方法和预后不同，应排除生殖细胞肿瘤的可能性。
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