对于奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，在下一线治疗中使用铂类-培美曲塞化疗，同时继续使用奥希替尼的临床获益仍然未知。这项国际性、多中心、回顾性队列研究纳入了 2013 年至 2023 年期间 159 例奥希替尼治疗后进展并接受铂类-培美曲塞治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者。数据截止日期为 2023 年 12 月 31 日。数据分析于 2024 年 1 月至 2024 年 6 月进行。主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使用 Kaplan-Meier 方法分析。进行了校正患者特异性和癌症特异性因素的多变量 Cox 回归分析。识别了 421 例奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例符合预先设定的纳入标准的患者被分为两组：队列 1（奥希替尼+铂类-培美曲塞）包括 50 例患者（中位 [IQR] 年龄，59 [30 – 83] 岁；36 [72.0%] 女性；11 [22.4%] 亚裔），队列 2（仅铂类-培美曲塞）包括 109 例患者（中位 [IQR] 年龄，54 [25 – 80] 岁；62 [56.9%] 女性；74 [64.9%] 亚裔）。大多数患者从不吸烟（队列 1，37 [74.0%]；队列 2，66 [60.6%]）。1/3 的患者有基线脑转移（队列 1，19 [38.0%]；队列 2，36 [38.3%]）。两个队列的中位既往抗癌治疗线数均为2。将贝伐珠单抗或免疫检查点抑制剂（ICI）加入下一线铂类-培美曲塞化疗在队列 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。中位随访时间为 30 个月，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗有显著的 PFS 优势（9.0 个月 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032），这也见于一线奥希替尼治疗患者的亚组分析（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002）。在奥希替尼治疗进展后无脑转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，我们发现下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞显著缩短中位CNS进展时间（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01）。校正后分析显示，队列 1 和队列 2 的 OS 没有显著差异（19 个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68）。本研究表明，对于奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗带来显著的 PFS 获益，但无显著的 OS 获益。下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗似乎可降低 CNS 进展风险。
研究背景
奥希替尼是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于 EGFR 突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。不幸的是，获得性耐药是不可避免的，为奥希替尼治疗后进展的患者确定最佳治疗策略仍然是一个临床挑战。多项研究描述了不同的奥希替尼耐药机制，靶向可操作的耐药机制的适应性疗法可改善进展后临床结局。尽管对奥希替尼耐药机制的了解有所提高，但约45%的患者在进展时未发现耐药机制。对于这些患者，在阐明最佳治疗策略方面存在未满足的需求。大多数指南推荐铂类化疗作为奥希替尼治疗进展后的下一线治疗，中位无进展生存期（mPFS）为 4.4-5.5 个月。然而，继续 EGFR 靶向治疗联合下一线铂类-培美曲塞化疗似乎是有益的。MARIPOSA-2 试验（NCT04988295）的第一次中期分析发现，奥希替尼治疗进展后，埃万妥单抗（一种 EGFR-MET 双特异性单克隆抗体）联合铂类-培美曲塞化疗与较优的 mPFS 相关（6.3 个月vs 4.2 个月，0.48，95% CI 0.36-0.64，P < 0.001），但没有改善总生存期（OS）（HR 0.77，95% CI 0.49 – 1.21，p =0.25) 。虽然埃万妥单抗联合铂类-培美曲塞仍然是奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者的一种选择，但需要考虑埃万妥单抗的独特毒性（例如输注相关反应）。目前没有随机试验数据描述在下一线治疗中使用铂类-培美曲塞化疗，同时继续使用奥希替尼vs仅改用铂类-培美曲塞化疗的临床获益。为此，我们进行了一项国际性、多中心、回顾性分析，直接比较了这两种策略。
研究方法
2013 年 1 月至 2023 年 1 月期间在奥希替尼治疗后进展并接受下一线铂类-培美曲塞化疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者符合分析条件。奥希替尼可能是患者的一线治疗，或在既往一/二代 EGFR TKI 进展后使用。捕获了在下一线铂类-培美曲塞化疗中同时使用贝伐珠单抗或免疫检查点抑制剂（ICI）的情况。接受这些药物被视为潜在的混杂因素。排除标准包括：（1）非转移性疾病，（2）诊断时未进行分子检测，（3）非典型 EGFR 突变，如 G719X、L861Q 或外显子 20 插入，（4）非铂类-培美曲塞双药化疗，（5）接受临床试验药物，（6）随访不完整。
研究结果
患者特征
5 个癌症中心识别了 421 例奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例患者符合分析条件（图 1）。符合条件的患者被分为两个队列：队列 1，在下一线治疗中使用铂类-培美曲塞化疗，同时继续使用奥希替尼（n = 50）和队列 2，仅使用铂类-培美曲塞化疗（n = 109）。基线特征如表 1 所示。队列 1 和队列 2 的中位诊断年龄分别为 59 岁（范围 30 – 83 岁）和 54 岁（范围 25 – 80 岁）。大多数患者从不吸烟（队列 1，37 [74.0%]；队列 2，66 [60.6%]）。两个队列都有三分之一的患者有基线脑转移（队列 1，19 [38.0%]；队列 2，36 [38.3%]）。两个队列的中位既往抗癌治疗线数均为2。TP53 突变在队列 1 中更常见（17 [34%] vs 5 [5%]，p < 0.0001）。将贝伐珠单抗和免疫检查点抑制剂（ICI）加入铂类-培美曲塞化疗在队列 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。
图1
表1
临床结局
中位随访时间为 30.0 个月。在139 例患者中，影像学进展是治疗停止的原因。队列 1 和队列 2 的 PFS 存在显著差异（9.0 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032；图 2A）。对主要数据集进行了亚组分析。鉴于贝伐珠单抗或 ICI 与下一线铂类-培美曲塞化疗同时使用可能存在混杂效应，我们对奥希替尼进展后仅接受铂类-培美曲塞化疗的患者进行了单变量生存分析。队列 1 和队列 2 的 PFS 存在显著差异（n = 98，8.0 vs 4.0 个月；HR 0.46，95% CI 0.29 – 0.71；p < 0.0001；图 2C）。鉴于该真实世界队列中的患者既往可能接受过第一代或第二代 EGFR TKI，我们对接受一线奥希替尼治疗的患者进行了单变量分析，也显示下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗具有 PFS 优势（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002；图 3A）。
图2
图3
我们试图确定脑转移的存在与否是否会影响我们最初的 PFS 观察结果。我们在有和无基线脑转移的患者中进行了单变量亚组分析，结果表明，在无基线脑转移（n = 89；9.0 vs 4.5 个月；HR 0.50，95% CI 0.29 – 0.83，p = 0.0025；图 4A）和有基线脑转移（n = 55,7.0 vs 4.1 个月；HR 0.56，95% CI 0.31 – 0.97，p = 0.04；图 4B）的患者中，继续使用奥希替尼联合铂类-培美曲塞（队列 1）与较优的 PFS 相关。鉴于该数据集中 CNS 监测模式的差异，我们无法评估 CNS PFS 或 CNS ORR。在科罗拉多大学队列中，我们识别了一组每 3-4 个月进行一次 CNS 成像的患者（n = 67）。在该组中，我们探索了奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中 CNS 转移的累积发生率。在奥希替尼治疗进展后无脑转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗显著改善了中位CNS进展时间（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01；图 4C）。在奥希替尼治疗进展后新发脑转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗在数值上与中位 CNS 进展时间改善相关，但无统计学显著性（n = 29；25 vs 11 个月；HR 0.32，95% CI 0.05 – 2.08，p = 0.10；图 4D）。
图4
队列 1 和队列 2 的 OS 在数值上存在差异，但无统计学意义（19个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68；图 2B）。对主要数据集进行亚组分析。在接受一线奥希替尼治疗的患者中（n = 55，23.0 vs 13.7 个月；HR 0.59，95% CI 0.3 – 1.16，p = 0.14；图 4B），在仅接受铂类-培美曲塞化疗未同时使用贝伐珠单抗或 ICI 的患者中（n = 98，14 个月 vs 12 个月；HR 0.85，95% CI 0.53 – 1.38，p = 0.43；图 2D），或在有基线脑转移的患者中（n = 55，13.0 vs 13.9 个月；HR 1.03，95% CI 0.52 – 2.08，p = 0.91），队列 1 和 2 的 OS 没有差异。
使用治疗线数、脑转移、寡转移性疾病、贝伐珠单抗使用或 ICI 使用作为整个数据集的协变量进行多变量建模。未观察到违反比例风险假设的情况。既往抗癌治疗数量与较差的 PFS 显著相关（HR 2.05，95% CI 1.35–3.13，p = 0.008，图 5A）。将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培美曲塞化疗与死亡风险降低 44% 相关（HR 0.56，95% CI 0.33–0.90，p = 0.03，图 5B）。与队列 2 相比，队列 1 在没有进展或死亡的情况下停止治疗的累积发生率更高（22.7% vs 4%，p < 0.004）。
图5
讨 论
据我们所知，这是在奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中比较在下一线治疗中继续使用奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗vs仅使用铂类-培美曲塞化疗策略的最大的多中心、国际系列研究的。本研究有几项具有直接临床相关性的新发现。
我们证明，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞与进展风险比显著改善相关（HR 0.49）。这种 PFS 益处在亚组分析中可复制，与其他真实世界研究结果一致，但进一步使用了更大数据集，控制了已知混杂因素。尽管我们的真实世界队列存在异质性，但奥希替尼治疗进展后仅接受铂类-培美曲塞的患者（队列 2）的中位 PFS 为 4.1 个月，与 MARIPOSA-2 临床试验的对照组（中位 PFS 4.2 个月）相似，提示我们的对照组数据在文献报道的范围内。IMPRESS 试验（NCT01544179）发现，与仅使用含铂双药化疗相比，继续使用吉非替尼（第一代 EGFR TKI）联合铂类双药化疗并未改善后续 PFS。然而，该研究的亚组分析发现，当患者根据存在或不存在 EGFR T790M 耐药突变分层时，PFS 存在显著差异。当按奥希替尼在靶和脱靶耐药机制分层时，下一线继续使用奥希替尼联合铂类-培美曲塞的进展后 PFS 是否存在独特差异，仍然是一个悬而未决的问题。正在进行的 COMPEL [NCT04765059]、ORCHARD [NCT03944772]、SAFFRON [NCT05261399] 和 Lung-MAP [NCT05364645] 临床试验正在对此进行前瞻性评估。
继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗的一个主要理由是 CNS 继续暴露于奥希替尼的潜在益处。总体而言，我们发现继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞可改善有和无脑转移病史患者的下一线 PFS。在有详细 CNS 监测的患者亚组中，我们还发现，在奥希替尼进展后未见脑转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞的CNS进展累积风险显著低于仅铂类-培美曲塞。相比之下，在奥希替尼进展后新发脑转移的患者中，仅观察到 CNS 进展较低的不显著趋势。原因可能在于缺乏关于既往 CNS 放疗的详细信息。Heon 等人的一项单机构回顾性研究显示，仅在无基线脑转移的患者中，吉非替尼或厄洛替尼相比化疗具有更好的 CNS 保护作用，而在有脑转移的患者中则不然，这与我们的分析结果类似。在已知脑转移的情况下，EGFR TKI 未带来 CNS 获益差异的解释是，他们的大多数患者接受了全脑放疗，从而对 CNS 进行了“消毒”，使药物效果导致的差异不太明显。我们的多变量分析发现 PFS 和脑转移无关。鉴于 EGFR 突变 NSCLC 患者脑转移的累积风险约为每年 16%，我们怀疑这一发现是由于与接受多线既往治疗相关的竞争风险，这有效地延长了患者发生 CNS 转移的时间范围。
EGFR TKI 和铂类-培美曲塞化疗联合使用可能会提供额外的 CNS 保护。GAP-Brain 临床试验（NCT01951469）证明了这一点，该试验探索了吉非替尼联合铂类-培美曲塞化疗vs仅吉非替尼用于未经治疗的 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者中的颅内无进展生存期。接受吉非替尼联合铂类-培美曲塞治疗的患者颅内进展风险比（HR 0.36）优于接受仅吉非替尼治疗的患者。第三代 EGFR TKI（如奥希替尼和拉泽替尼）对 CNS 的控制优于吉非替尼，因此也探索了第三代 EGFR TKI 联合一线铂类-培美曲塞的颅内益处。FLAURA-2 试验（NCT04035486）显示，基线脑转移患者获益于一线奥希替尼与铂类-培美曲塞联合治疗，该组的中位 PFS 为 24.9 个月。鉴于不同研究报道，仅铂类-培美曲塞化疗的 CNS PFS 为 4-5 个月，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗的可能益处之一是改善 CNS 控制。
我们的多变量模型发现，将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培美曲塞化疗与死亡风险降低 44% 相关，提示贝伐珠单抗与铂类-培美曲塞化疗联合使用可能是相关的。EGFR 信号转导可通过多种机制上调 VEGF 表达，包括激活下游信号通路，如 MAPK 和 PI3K/AKT。有临床试验探索了奥希替尼与贝伐珠单抗或雷莫芦单抗联合疗法，然而，关于EGFR TKI联合抗血管生成药物能否带来持久的PFS或OS获益，结果存在差异。越来越多的研究探索了抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或雷莫芦单抗）与其他抗癌疗法联合治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的确切作用。我们的数据表明，贝伐珠单抗联合铂类-培美曲塞可能对奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者有价值，特别是如果这些患者在下一线治疗中未接受奥希替尼。这些发现需要通过前瞻性大规模研究来复制、阐明和更好地表征。
与 Robinson 等人的回顾性系列研究相反，我们发现，在下一线治疗中继续使用奥希替尼联合铂类-培美曲塞，在数值上显示OS 获益，但没有统计学显著性。该领域一个未解决的问题是奥希替尼和铂类-培美曲塞化疗的顺序。FLAURA-2 的数据提示，一线奥希替尼联合培美曲塞化疗的 PFS 优于仅奥希替尼。然而，是一线就使用奥希替尼联合含铂类-培美曲塞化疗（FLAURA-2），还是先使用奥希替尼，然后在疾病进展时继续使用奥希替尼并联合下一线铂类-培美曲塞，这两者哪个更优，目前尚未达成共识。我们的数据显示，在接受一线奥希替尼治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，继续奥希替尼联合下一线铂类-培美曲塞的 OS 为 23 个月。随着 FLAURA-2 OS 数据的成熟，我们的数据可以作为关于序贯策略（一线奥希替尼，随后进展后奥希替尼联合铂类-培美曲塞）vs一线方法（FLAURA-2；奥希替尼联合铂类-培美曲塞作为一线治疗）的 OS 获益的有用数据点。
本研究存在局限性。首先，由于影像学评估的差异（回顾性分析固有的），在捕获可能影响 PFS 和 OS 评估的进展事件时存在内在的异质性。然而，由于这是真实世界数据，我们的研究结果反映了在实际临床实践中捕获反应（和进展）的方式。其次，鉴于真实世界数据集中 CNS 监测模式的差异，我们无法确定 CNS PFS 或 CNS ORR，这些将更直接地解决继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞的颅内获益问题。关于既往放疗模式的信息有限（例如使用立体定向放射外科或全脑放疗），这可能会影响我们的解读，使情况更加复杂。尽管如此，我们对每 3-4 个月进行一次 CNS 监测的患者进行了亚组分析，发现 CNS 进展的累积发生率存在显著差异。最后，奥希替尼进展时分子检测情况不一，这限制了我们描述不良预后改变（如 TP53 或 Rb1 缺失）的作用以及某些奥希替尼耐药机制（如 C797S）如何影响进展后结局的能力。
总之，在奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，在下一线治疗中使用铂类-培美曲塞化疗，同时继续使用奥希替尼带来显著的 PFS 获益。该策略与总生存期在数值上但不具有统计学显著性的改善有关。我们发现，在有和无脑转移的患者中，下一线继续奥希替尼联合铂类-培美曲塞可改善进展后 PFS。我们还发现，在奥希替尼进展后无脑转移的患者中，它降低了累积 CNS 发生率。未来的前瞻性研究可以阐明某些奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者亚组，例如颅内转移或高危基因组改变（如双重抑癌基因缺失）的患者，能否从下一线奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗中取得最大获益。
参考文献：
Tejas Patil, Dexiang Gao, Alexander Watson, Mandy Sakamoto, Yunan Nie, Amanda Gibson, Michelle L Dean, Benjamin A. Yoder, Eliza Miller, Margaret Stalker, Dara L. Aisner, Paul A. Bunn, Erin L. Schenk, Melina E. Marmarelis, Chiara Bennati, Vishal Navani, Yongchang Zhang, D. Ross Camidge, The efficacy of continuing osimertinib with platinum pemetrexed chemotherapy upon progression in patients with metastatic non-small cell lung cancer harboring sensitizing EGFR mutations, Lung Cancer, Volume 199, 2025, 108040, ISSN 0169-5002, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.108040.
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