Li-Fraumeni综合征（李-法美尼综合征，LFS）是一种遗传性肿瘤综合征，其特征是恶性肿瘤风险增高，尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL），可由杂合胚系突变引起。TP53基因胚系突变被认为是急性白血病发展和诊断的潜在危险因素和关键的预后参数，但在成人中很少发生，其在急性白血病中的具体致病意义尚不明确。本文描述了一名被诊断患有ALL的 45 岁女性病例。全外显子组测序（WES）从患者骨髓样本中发现了可能具有致病意义的TP53胚系突变之一，即位于 8 号外显子上的c.848G>A (p.Arg283His) 杂合错义突变，这在患者的头发、口腔黏膜和指甲样本中得到了进一步验证。家族谱系筛查显示，患者父亲和非供体儿子携带相同的TP53变异，而供体儿子没有。数字PCR发现该点突变频率在移植后下降，在患者无白血病维持治疗期间保持较低频率。本文报告了一例疑似Li-Fraumeni综合征病例，携带可能致病的杂合TP53变异，扩大了癌症遗传谱。对患者家庭成员进行突变筛查有助于确定最佳亲属供体，并通过监测造血干细胞移植后TP53胚系突变的微小残留疾病来避免不必要的治疗。这一TP53胚系突变在血液恶性肿瘤发展中的潜在作用和临床致病意义需要进一步探讨。
背 景
急性白血病（AL）是一种起源于造血干/祖细胞的血液系统恶性肿瘤，发病机制复杂，以细胞分化过程中异常成熟、过度增殖和凋亡为特征。TP53基因编码肿瘤蛋白p53，该蛋白是一种DNA结合蛋白，具有抑癌作用，参与多种细胞应激反应，诱导细胞周期停滞、凋亡和DNA修复机制。随着诊断技术的进步，特别是全外显子组测序（WES）的临床应用，TP53基因突变已被证明与急性白血病的发生发展和预后密切相关。TP53基因编码肿瘤抑制蛋白p53，是人类癌症中最常见的突变基因。涉及不同TP53转录本的各种生物过程导致包括癌症在内的疾病进展。TP53突变可分为体系突变或胚系突变，具体取决于突变发生的时间和地点。体系突变更常见，发生在非生殖细胞中，而胚系突变主要见于儿童，发生在产生卵母细胞或精子的生殖细胞中。
胚系突变源自精子或卵母细胞，存在于全身所有细胞中。约 10% 的患者同时存在体系和胚系TP53突变。作为Li-Fraumeni综合征的遗传基础，胚系TP53突变与肿瘤发生、疾病进展和治疗反应不足有关。TP53胚系突变的检测和监测可能为血液系统恶性肿瘤患者的治疗提供预测信息。先前的研究表明胚系突变的呈现存在显著的异质性。因此，需要进一步研究来阐明TP53胚系突变的临床意义。
本案例报告了一名 45 岁的女性患者，被诊断患有急性淋巴细胞白血病（ALL），携带TP53基因的杂合错义突变c.848G>A (p.Arg283His)。该患者接受了半相合异基因造血干细胞移植（haplo-HSCT），干细胞来自她不携带突变基因的儿子。
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病 例
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患者女，45 岁，2020 年 9 月因血细胞计数异常接受体检。患者的全血细胞计数显示白细胞计数（WBC）低于正常值 2.24×109 /L，绝对中性粒细胞计数（ANC）低于正常值 0.86×109 /L，而血红蛋白水平为 118 g/L，血小板计数为 356×109 /L。骨髓涂片提示ALL（图1A–C）。流式细胞术分析显示，祖B淋巴细胞占骨髓原始细胞的 86.62％，被认为是常见的B-ALL（图1D）。
▲图1 患者初诊时骨髓涂片高倍镜（A、B）和低倍镜（C）表现及初步骨髓流式细胞术结果（D）
讨 论
本报告介绍了一例罕见的ALL病例，患者携带TP53的杂合错义胚系突变c.848G>A (p.Arg283His)。据研究人员所知，这是ALL患者中首次报告此突变。此外，这是从不携带相同胚系突变的后代供体进行单倍体造血干细胞移植的成功例证。TP53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，在基因组完整性、细胞周期调控和细胞凋亡中起着关键作用。目前，TP53 体系突变的致病性和预后意义相对明确。然而，TP53胚系突变的临床意义及其对疾病进展和治疗反应的影响需要进一步研究和阐明。此外，B-ALL患者的TP53突变发生率高于T-ALL，并且突变通常意味着较短的中位生存期。在成年B-ALL患者中，Hyper-CVAD方案能够抵消TP53的不良预后影响并提高生存率。然而，TP53胚系突变在白血病中的具体致病意义尚未得到充分阐明。TP53胚系突变很少发生在成人身上。杂合胚系突变可导致常染色体显性癌症易感综合征、Li-Fraumeni综合征（遗传性肿瘤综合征，李-法美尼综合征），而TP53胚系突变可作为Li-Fraumeni综合征靶向治疗的基础。李-法美尼综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是患某些癌症的风险增加，尤其是急性淋巴细胞白血病。然而，TP53胚系突变与白血病的发展和预后之间的潜在关系，特别是在成人发病的病例中，需要进一步研究。尽管有报道显示TP53胚系突变可促使髓系和淋巴系造血肿瘤的发展，但本病例中描述的TP53基因突变位点的参与尚未被研究。在本文患者中发现的突变是一种新的点突变，迄今为止在任何白血病病例中均未曾报道过。本病例报告具有扩展遗传图谱和提供疾病诊断见解的价值。需要进一步研究以调查该突变在其他受影响个体的白血病管理中的临床意义。
全球每年约有 30,000 名患者接受HSCT，以治愈高风险血液系统恶性肿瘤。关于HSCT供体的选择策略，相配的同胞供体（MSD）是首选，而根据其移植物抗白血病效应，单倍体相合供体（HID）可能是高危白血病的更好选择。此外，当MSD或HID移植物不可行时，可以使用无关供体（URD）移植物。在COVID-19期间，患者的亲属供体比URD更容易获得。本例患者家系筛查发现其父亲和小儿子（非供体）均携带TP53 c.848G>A（p.Arg283His）杂合胚系突变，且未发现其它有明确致病意义的体细胞突变，推测TP53 c.848G>A（p.Arg283His）胚系突变可能与ALL的发病有关，且有可能成为不良预后因素。鉴于该位点与致病性和预后可能存在的相关性，本文患者选择了未携带该位点突变的儿子作为造血干细胞移植供体，最终获得良好结局，可为造血干细胞移植供体选择提供参考。
事实上，TP53 c.848G>A (p.Arg283His) 突变已在多种疾病类型中被报道，例如星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。但目前ClinVar数据库中对其致病性的解释包括“可能致病（1/9）”和“意义不明确（8/9）”两个相互矛盾的结果，导致该变异的临床意义尚不确定。此外，已进行生物功能验证研究，使用酵母中的TP53转录分析来确定患者中存在的TP53突变的时间发生和等位基因分布，并使用功能分析和结构建模来表征突变，结果发现TP53 p.Arg283His胚系突变反式激活CDKN1A但不激活BAX基因，并且保留了诱导人胶质母细胞瘤细胞生长停滞的能力。相反，R267W体系突变与R283H胚系突变相结合未能抑制人星形细胞瘤的生长，表明TP53 c.848G>A(p.Arg283His)具有复杂的功能。但目前尚未见该罕见的TP53胚系点突变与白血病关联的报道，因此有必要进一步验证其生物学功能以及对白血病患者预后的确切影响。
致病突变已成为预后或治疗监测的有希望的生物标志物，并已开始用作临床诊断辅助手段。因此，有必要在初次诊断时筛查患者是否发生突变。区分胚系突变和体系突变也很重要。近年来，dPCR因其高灵敏度、准确性和绝对定量的优势，已开始在临床实践中进行应用。基于dPCR的点突变检测不仅是随访中监测ALL疗效的可靠工具，也是治疗反应和疾病监测的宝贵方法，可用于评估每个治疗周期后血液系统疾病患者的MRD。有些基因建议在白血病中进行MRD监测，例如FLT3-ITD、NPM1、IDH1等。而有些基因由于克隆性造血而不建议进行，例如DNMT3A、TET2、ASXL1等。dPCR用于TP53突变MRD监测仍存在争议，其中包括TP53胚系突变。根据本文数据和对患者各期治疗史的分析，TP53点突变的频率在HSCT后显著下降，随后在后期保持在较低水平，没有白血病复发的证据。然而，HSCT后TP53胚系点突变监测的临床意义仍然不明确，需要更多的研究来阐明其意义。
总之，本文描述了一例中国女性ALL病例，该病例的TP53基因中存在罕见的杂合胚系突变c.848G>A (p.Arg283His)，这可能与ALL发病机制有关。该病例的结果强调了在初次诊断白血病时筛查胚系突变的重要性，以便为HSCT选择最佳相关供体。胚系突变的识别可能有助于选择无突变的供体，从而提高移植成功的机会。Allo-HSCT是TP53突变引起的ALL的有效治愈疗法。基于dPCR的点突变监测是一种有前途的移植后疗效评估工具。尽管移植后将TP53胚系突变作为MRD监测可能具有一定的临床意义，但可能会因误解而导致不必要的治疗。需要进一步探索对这些携带胚系突变患者的移植后监测。
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