2025 年 1 月 2 日，国家药品监督管理官网显示，信达生物和葆元医药合作开发的新一代ROS1/NTRK抑制剂己二酸他雷替尼胶囊（Taletrectinib，商品名：达伯乐）获批新适应症，用于治疗未经ROS1-TKI治疗的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
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▲他雷替尼新适应症获批上市
他雷替尼的新适应症上市申请是基于临床II期研究TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II（NCT04919811）的积极结果。
TRUST-I（NCT04395677）是一项开放标签的II期、多中心、单臂研究，用于治疗未接受过TKI治疗或先前接受过克唑替尼治疗的晚期ROS1阳性NSCLC。安全性导入阶段评估了 6 名患者在两个剂量水平（400 mg，每日一次和 600 mg，每日一次）下使用他雷替尼的安全性、耐受性和药代动力学，以确定临床最佳剂量。三名患者的治疗剂量为 400 mg，每日一次，其中两名患者的剂量增加到 600 mg，每日一次。在安全性导入阶段确认了I期研究中确定的II期推荐剂量（600 mg，每日一次）的耐受性。在II期研究中，评估了 600 mg每日一次的安全性和有效性。患者每天口服他雷替尼一次，21 天为一个治疗周期。
主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的确认ORR（cORR）。次要疗效终点包括研究者评估的ORR、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至症状缓解时间（TTR）和至疾病进展时间。对于基线颅内转移可测量的患者，还评估了IRC评估的颅内ORR和脑病变DCR。安全性是次要终点，包括AE、严重AE和特别关注的AE（定义为ALT、AST和总胆红素的综合升高）的发生率、严重程度、持续时间和研究药物相关性。
截至 2023 年 11 月 29 日，共有 173 名中国患者（106 名TKI初治患者；67 名克唑替尼经治患者）接受了他雷替尼治疗。患者基线中位年龄为 55.0 岁，57.8% 的患者为女性。大多数患者（73.4%）从不吸烟。在TKI初治患者中，18.9% 的患者ECOG PS为 0，91.5% 的患者患有IV期疾病，18 名（17.0%）患者有脑转移，其中 8 名（7.5%）可测量。22 名（20.8%）患者曾接受过化疗。在接受克唑替尼治疗的患者中，28.4% 的患者ECOG PS为 0，65 人（97.0%）患有IV期疾病，28 人（41.8%）患有脑转移，其中 15 人（22.4%）可测量。23 人（34.3%）接受过化疗。
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▲患者入组处置流程图
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▲患者基线特征
在 106 名未接受TKI治疗的患者中，IRC评估的cORR为 90.6%（95%CI, 83.33-95.38），其中 4 名（3.8%）患者达到CR，92 名（86.8%）患者达到PR。DCR为 95.3%（95%CI，89.33-98.45），中位TTR为 1.4 个月（95%CI，1.38-1.41）。中位随访时间分别为 22.1 个月和 23.5 个月，均未达到中位DOR或中位PFS；24 个月DOR和PFS分别为 78.6%（95%CI，66.8-86.56）和 70.5%（95%CI，59.17-79.16）。
在 66 名接受过克唑替尼治疗的患者中，IRC评估的cORR为 51.5%（95%CI，38.88-64.01），其中 34 名（51.5%）患者达到PR。DCR为 83.3%（95%CI，72.13-91.38），中位TTR为 1.4 个月（95%CI，1.38-1.41）。经过 8.4 个月和 9.7 个月的随访，中位 DOR 为 10.6 个月（95%CI，6.31-未达到 [NR]），中位PFS为 7.6 个月（95%CI，5.52-11.96）。9 个月DOR和PFS率分别为 69.8%（95%CI，47.94-83.84）和 47.4%（95%CI，33.50-60.02）。研究人员评估时也看到了类似的结果。
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▲疗效可评估患者中基于IRC确认的最佳疗效数据
在两个队列中，无论年龄是否小于 65 岁、性别、基线时有无脑转移、之前有无抗癌化疗以及吸烟史，患者的ORR都相似且较高。未接受TKI治疗的患者（n = 106）通过组织NGS或PCR检测，由中央实验室确认存在ROS1融合。在 64 名通过组织或液体NGS检测到ROS1融合伴侣的患者中，CD74最为常见（n = 28 [44%]）。在接受克唑替尼治疗的患者中，28 名患者在克唑替尼治疗失败后、他雷替尼治疗前采集了新鲜肿瘤活检样本。基于组织的NGS检测，发现所有 28 个再次活检样本均存在ROS1重排；21 名患者同时接受了液体NGS检测。在接受克唑替尼治疗的患者中，53.6%（15/28）的患者通过组织或液体NGS检测到ROS1耐药突变。12 名患者携带G2032R突变，1 名患者携带L2026M突变，1 名患者携带S1986F突变，1 名患者携带G2032R和G2101A突变。G2032R突变患者的ORR为 66.7%（8/12；95%CI，34.89-90.08），ROS1获得性耐药突变患者的ORR为 60.0%（9/15），无ROS1获得性耐药突变患者的ORR为 38.5%（5/13；95%CI，13.86-68.42）。![]()
他雷替尼的安全性特征与其之前的报告一致，神经系统相关的不良事件发生率较低。
基于关键临床II期TRUST-I研究的积极结果，他雷替尼两项NDA获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并授予优先审评资格，分别用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线和二线治疗。
TRUST-II是一项国际多中心、开放标签、单臂研究，延续了TRUST-I的设计思路，扩大人种范围以进一步探索他雷替尼的疗效及安全性。共有 149 名患者参与研究（中位年龄 57 岁；55% 为女性；58% 从未吸烟；50% 为亚洲人）。在TKI初治和TKI经治的患者中，基线脑转移的发生率分别为 33% 和 55%。![]()
在TKI初治患者中，cORR达到了 87%，颅内客观缓解率（IC-ORR）为 75%。在TKI经治患者中，cORR为 55%，IC-ORR为 56%。12个月的DOR比例在两组患者中分别为 80% 和 75%。在两个队列中，TKI初治患者的中位PFS尚未达到，而TKI经治患者的中位PFS为 11.9 个月。
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▲TRUST-II研究中ROS1阳性可评估患者疗效数据
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中NSCLC是最常见的病理类型，全球每年有超过一百万人被诊断患有NSCLC，约占所有肺癌的 85%。据估计，中国约 2.6% 的NSCLC患者的携带ROS1阳性基因。在初治的转移性ROS1阳性NSCLC患者中，高达 35% 的患者肿瘤已扩散到大脑（即发生脑转移），而对于经第一代ROS1 TKI治疗失败的患者，发生脑转移的比例增加至高达 55%。尽管已有获批ROS1 TKI药物，但患者往往在接受治疗后发生疾病进展。
他雷替尼是一种口服、强效、脑渗透、选择性、新一代潜在最佳 的ROS1抑制剂。他雷替尼正在两项 2 期临床研究中评估在 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中的作用，分别是在中国开展的临床研究TRUST-I（NCT04395677）和全球关键临床研究TRUST-II（NCT04919811）。![]()
▲他雷替尼
2024 年 12 月，达伯乐®获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于经ROS1 TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗；此外，他雷替尼第二项NDA在NMPA审评中，用于未经ROS1 TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。他雷替尼于 2022 年被CDE授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗既往经ROS1 TKI治疗的晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者以及未经ROS1 TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者。除此之外，他雷替尼还获得美国FDA授予的用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的孤儿药认定（ODD）和突破性疗法认定（BTD）。更多他雷替尼相关内容请回顾往期推文：他雷替尼国内获批上市！用于ROS1 TKI治疗进展后的ROS1阳性非小细胞肺癌![]()
▲国家药监局附条件批准己二酸他雷替尼胶囊上市，用于经ROS1 TKI治疗的晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者
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▲他雷替尼国内两项新药上市申请获CDE受理
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▲他雷替尼获CDE突破性治疗认定
他雷替尼的优异疗效在2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中也有提及。
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[3]Wei Li et al., Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non–Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. JCO 42, 2660-2670(2024).DOI:10.1200/JCO.24.00731[4]MA06.03 Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients with ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Global TRUST-II Study Liu, G. et al.Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S72 - S73.
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