近日，Marengo Therapeutics, Inc.公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予invikafusp alfa（STAR0602）快速通道资格（FTD），用于治疗高肿瘤突变负荷（TMB-H）的不可切除、局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）。Invikafusp alfa是Marengo的首创选择性双T细胞激动剂，正在研究作为TMB-H晚期结直肠癌的潜在新疗法。快速通道资格旨在促进开发和加快审查旨在治疗严重或危及生命的未满足医疗需求的疾病的疗法。
▲Marengo Therapeutics宣布invikafusp alfa（STAR0602）获FDA快速通道资格（FTD）
获FTD依据
此项监管决定得到了 1/2 期START-001试验（NCT05592626）结果的支持。
研究设计
START-001是一项首次在人体中进行的多中心研究，旨在研究invikafusp alfa单药治疗无法切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。患者需要患有不可切除、局部晚期或转移性TMB-H或微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）或病毒相关实体瘤。还要求ECOG体能状态 ≤1，允许接受过抗PD-(L)1治疗。第 1 阶段遵循标准的 3+3 剂量递增设计；患者每 2 周静脉注射一次invikafusp alfa，剂量为 0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.08 mg/kg、0.12 mg/kg 或 0.16 mg/kg。第 1 阶段的主要目标是确定 2 期推荐剂量（RP2D）以及安全性和耐受性。关键次要目标包括初步抗肿瘤活性和药代动力学。
▲研究设计
研究结果
2024 年SITC年会期间公布的研究数据表明，截至 2024 年 9 月 26 日的数据，接受invikafusp alfa（n = 28）治疗的患者的疾病控制率（DCR）为 50%。此外，在接受最佳生物剂量范围（n = 14）0.08 mg/kg和 0.12 mg/kg治疗的患者中，7 名患者的肿瘤出现缩小，其中 2 名患者确认出现部分缓解（PR）。
▲治疗持续时间
一例曾接受 6 线治疗的TMB-H（10 muts/Mb）结直肠癌患者，在接受 0.08 mg/kg剂量vikafusp alfa单药作为 7 线治疗后取得长期部分缓解（PR），并且仍在持续。
安全性
剂量递增阶段的安全性数据显示，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）是invikafusp alfa 第一次和第二次给药期间的短暂性低级别细胞因子释放综合征。未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征或 4 级细胞因子释放综合征（CRS）。未出现 4 级或 5 级不良反应。接受最佳生物剂量治疗的患者出现 1/2 级TRAE，包括CRS（71.4%）、发热（64.3%）和呕吐（57.1%）。
▲安全性数据
基于上述结果，Marengo Therapeutics公司已启动 3 个扩展队列，并按 0.08 mg/kg剂量积极招募患者。
▲2a期研究设计和标志物选择
相关背景
结直肠癌（CRC）
CRC是全球第三大常见癌症类型，2022 年新诊断病例约为 180 万例。总体而言，男性一生中罹患CRC的风险约为 1/23，女性一生中患CRC的风险约为 1/25。仅在美国，预计 2024 年将有 152,810 人被诊断出患有结肠癌或直肠癌，每年约有 53,000 人死于该疾病。约有 20% 的CRC患者来说，疾病已经转移或扩散，这使得治疗更加困难。结直肠癌是目前我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一。随着精准医疗理念及对肿瘤相关分子标志物研究的逐年深入，合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。
肿瘤突变负荷（TMB）
TMB是肿瘤组织DNA中基因组突变数的指数，它是测量肿瘤体细胞内编码蛋白的平均 1 Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。FDA于 2020 年 6 月批准了帕博利珠单抗用于治疗高肿瘤突变负荷（TMB⁃H，≥10 个突变/兆碱基）的无法切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
▲FDA批准帕博利珠单抗用于TMB-H实体瘤成人和儿童患者
专家共识指出，TMB检测所使用的靶向测序panel原则上不应小于 1 Mb，同时应尽可能涵盖更多的其他分子遗传信息。专家共识还指出，在各个癌种中应使用相同的筛选策略，用“五分位法”选择排序在 20% 以上的病例定义为TMB-H组。纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）分析了涉及 10 个癌种的 7033 名患者数据，证实了TMB-H与接受ICIs治疗患者更好的总体存活率相关[4]。研究还发现，TMB值最高的 20% 的患者，与剩下的 80%的患者相比，ICIs治疗后总生存率更高。统计表明，随着TMB阈值的增加，死亡风险比（HR）在 20% 阈值前后差异化相当明显。证明不同癌种中，预测ICIs治疗效果的TMB阈值用前 20％ 来确定比较合理，即“五分位法”。
▲摘自《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）》
▲摘自《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）》
▲MSK研究结果
CSCO指南也指出，大panel的NGS不仅可检测基因变异，也可以获得TMB数据。NCCN结肠癌临床实践指南中提到TMB数值可通过NGS技术量化，FDA批准文件中将TMB ≥10 muts/Mb视作TMB-H。NCCN直肠癌临床实践指南中提到，尽管因检测不同导致结果存在差异，但通常将TMB ≥10 muts/Mb视作TMB-H。
▲摘自《2024版CSCO结直肠癌诊疗指南》
▲摘自《2024v5版NCCN结肠癌临床实践指南》
▲摘自《2024v4版NCCN直肠癌临床实践指南》
Invikafusp alfa（STAR0602）
Invikafusp alfa（STAR0602）是Marengo的主导项目，可选择性地针对存在于所有癌症中的常见Vβ T细胞亚群，并通过在同一分子中结合新的非克隆TCR激活模式与T细胞共刺激剂，促进新的克隆富集效应记忆Vβ T细胞群的扩增，从而增强肿瘤免疫反应并促进肿瘤的持久清除。
我司实体瘤全外显子组基因检测、实体瘤1299基因检测NGS大panel可检测TMB，符合相关指南共识要求；还能指导患者靶药、免疫、化疗、遗传等，满足肿瘤患者多样化检测需求。
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