2024 年 12 月 31 日，NMPA官网公示，安斯泰来（Astellas Pharma Europe B.V.）申报的注射用佐妥昔单抗（商品名：威络益）在国内获批上市，适应症为：联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。佐妥昔单抗是一种抗claudin 18剪接变体2（CLDN18.2）人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可特异性与CLDN18.2结合，诱导产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。
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▲国家药监局批准注射用佐妥昔单抗上市
此次获批是基于III期SPOTLIGHT研究和GLOW临床试验的结果。SPOTLIGHT研究对佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）与安慰剂联合mFOLFOX6进行了比较。GLOW研究评估了佐妥昔单抗联合CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂联合CAPOX的疗效差异。
●研究设计
SPOTLIGHT是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照全球III期研究，纳入了先前未经治疗的局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ腺癌且CLDN18.2阳性的患者。为了符合入组资格，患者至少 75% 的肿瘤细胞需要具有中度至强的CLDN18染色、HER2表达阴性，且ECOG体能状态为 0 或 1 。研究参与者以 1:1 的比例随机分配接受佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（n = 283）治疗或安慰剂联合mFOLFOX6（n = 282）治疗。
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●研究结果
主要研究终点无进展生存期（PFS）和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升。与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，佐妥昔单抗和mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了 24.9%（P = 0.0066），佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位PFS（mPFS）分别为 10.61 个月和 8.67 个月。
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▲主要终点：独立审查中心评估的PFS
佐妥昔单抗联合mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了 25.0%（P =0.0053）。治疗组和安慰剂组的mOS分别为 18.23 个月和 15.54 个月。SPOTLIGHT研究的主要研究者、日本国立癌症中心东病院消化肿瘤科主任、医学博士Kohei Shitara强调：这是迄今为止在全球III期试验中有关局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者中观察到的最长的OS。![]()
2024 年CSCO年会上口头报告的中国亚组数据结果显示，主要研究终点方面，治疗组的PFS显著长于安慰剂组（9.8 个月 vs. 6.5 个月，P = 0.0234），且疾病进展或死亡风险降低了 52%。同时，治疗组的中位 OS 也对比安慰剂组在数值上有了显著提高（16.7 个月 vs. 13.2 个月，P = 0.2653），死亡风险降低了 22%。安全性方面，两组的不良反应谱一致，与全人群相比，未发现额外的不良反应。
●研究结论
SPOTLIGHT研究中的佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案使患者在PFS和OS具有统计学意义的显著改善，在大部分亚组也观察到类似结果，安全性数据与既往研究报告数据一致。该方案是一种新的潜在标准治疗手段，适用于基于生物标志物的CLDN18.2阳性/HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者，而且亚洲人群获益更高。此项研究也进一步支持CLDN18.2作为胃或胃食管交界处腺癌的生物标志物。
●研究设计
GLOW研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在亚洲、欧洲、北美和南美等地区 18 个国家、共 166 个中心开展，广泛的受试者分布奠定了此项循证研究的全球性指导价值。研究共纳入了 507 例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，按 1:1 随机分配，分别给予 1-8 个周期（21 天/周期）的佐妥昔单抗（800/600 mg/m2，IV，Q3W）+CAPOX，从第 9 个周期开始进行接受佐妥昔单抗（600 mg/m2，IV，Q3W）+卡培他滨治疗；或者予以 1-8 个周期（21 天/周期）的安慰剂（IV，Q3W）联合CAPOX，从第 9 个周期开始进行接受安慰剂（IV，Q3W）联合卡培他滨治疗。![]()
●研究结果
主要研究终点无进展生存期（PFS）和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升。佐妥昔单抗组的 12 个月和 24 个月PFS率分别为 35% 和 14% ，安慰剂组的 12 个月和 24 个月PFS率分别为 19% 和 7% ，佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为 8.21 个月和 6.80 个月，HR为 0.687（95% CI，0.544-0.866）（P=0.0007）。![]()
▲主要终点：PFS
佐妥昔单抗组的 12 个月和 24 个月OS率分别为 58% 和 29% ，安慰剂组的 12 个月和 24 个月OS率分别为 51% 和 17% ，佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位OS分别为 14.39 个月和 12.16 个月，HR为 0.771（95%CI：0.615-0.965）（P = 0.0118）。![]()
2024 年CSCO年会上口头报告的中国患者亚组的详细分析结果显示，与安慰剂组相比，治疗组显著延长了中国患者的PFS（8.3 个月 vs. 6.1 个月，P = 0.0127），疾病进展或死亡风险降低了 39%。同时，接受佐妥昔单抗治疗的中国患者的OS也显著延长（14.5 个月 vs. 10.7 个月，P = 0.0350），死亡风险降低了 33%，具有显著生存获益。此外，两组患者的 ORR、DOR 相似。安全性方面，中国患者人群中的安全性与全球人群大体相似，未观察到新的安全性信号。
●研究结论
对于CLDN18.2阳性/HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者，佐妥昔单抗联合CAPOX一线治疗具有统计学意义和临床意义上的生存获益，PFS和OS获益持续 24 个月；佐妥昔单抗联合CAPOX治疗表现出可耐受和可管理的安全性，恶心和呕吐是最常见的TEAE，最初发作大多数发生于佐妥昔单抗治疗的第一个周期内；在佐妥昔单抗组中，恶心、呕吐在没有行胃切除术的患者中更常见。GLOW研究的疗效和安全性结果与SPOTLIGHT研究相一致。GLOW研究结果证实，佐妥昔单抗联合CAPOX是CLDN18.2+、HER2-局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者新的潜在一线标准治疗。
2024 年 9 月，《新英格兰医学杂志》刊载了一篇汇总SPOTLIGHT与GLOW这两大III期临床研究最终生存结果和安全性的报告，为全球晚期胃癌患者提供了新的靶向治疗方案。汇总研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了无进展生存期，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为 9.2 个月和 8.2 个月，疾病进展风险降低了 29%（HR=0.71；95%CI，0.61-0.83），达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了总生存期，治疗组和安慰剂组的中位OS分别为 16.4 个月和 13.7 个月，死亡风险降低了 23%（HR=0.77；95%CI，0.67-0.89）。此外，本次汇总分析未观察到新的安全信号。![]()
胃癌作为全世界常见的一种恶性肿瘤，其不良预后对人类健康构成严重挑战。根据全球癌症发病率和死亡率信息中心的最新统计数据，截至 2020 年，全世界新增胃癌病例约为 108.9 万例，死亡病例约为 76.9 万例。胃癌在男性恶性肿瘤患者中的发病率和病死率均是第 4 位；在女性恶性肿瘤中的发病率居第 7 位，病死率居第 5 位。全世界范围内，胃癌的流行呈现显著的地理和人群分布差异，东亚国家如韩国、日本、我国，与北美、西欧及非洲国家比较，其胃癌的发病率和病死率均呈明显上升趋势。在全世界 185 个国家中，我国胃癌的发病率和病死率均位居榜首，分别约为 43.9% 和 48.6%。我国肿瘤登记中心最新数据显示：2016 年我国新增胃癌发病病例约为 39.7 万例，其中男性为 27.7 万，女性为 12.0 万；胃癌死亡病例约为 28.85 万例，其中男性为 20.02 万，女性为 8.84 万；发病例数和死亡人数均居所有恶性肿瘤第 3 位。
Claudin18.2是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，具有高度组织表达特异性，在多种肿瘤组织中高度表达且频率较高，比如胃癌（60%-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%-50%）和肺癌（40%-60%）等，但在正常组织中几乎没有表达[6]。因此，这一正常组织局限性表达而肿瘤中特异性高表达的特点使Claudin18.2成为了实体瘤免疫疗法开发的一个理想靶点。
目前，Claudin 18.2检测已纳入2024CSCO胃癌诊疗指南分子诊断推荐（II级推荐，2A类），同时在注释中指出不同研究的判读标准。
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▲摘自《2024CSCO胃癌诊疗指南》
我司可提供Claudin 18.2表达检测，详情请见往期推文：新品上市—Claudin 18.2蛋白表达检测，新型抗癌靶点拓宽患者治疗可能。
▲绘真医学Claudin 18.2蛋白表达检测项目佐妥昔单抗是一种抗claudin 18剪接变体2（CLDN18.2）人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可特异性与CLDN18.2结合，诱导产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。
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▲佐妥昔单抗
2024 年 3 月，安斯泰来制药集团宣布，日本厚生劳动省（MHLW）批准了佐妥昔单抗上市，联合化疗用于HER2阴性、Claudin 18.2阳性（CLDN18.2+）的不可切除晚期或复发性胃癌。2024 年 10 月，FDA批准佐妥昔单抗上市，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。更多内容请回顾往期推文：全球首款CLDN 18.2靶向药Zolbetuximab上市！胃癌治疗迎来新纪元![]()
▲安斯泰来宣布日本厚生劳动省批准佐妥昔单抗上市
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▲FDA批准佐妥昔单抗联合化疗用于胃或胃食管结合部腺癌[1]NMPA官网.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20241231171015164.html[4]Shitara K, Shah MA, Lordick F, Van Cutsem E, Ilson DH, Klempner SJ, Kang YK, Lonardi S, Hung YP, Yamaguchi K, Enzinger P, Nakajima T, Matsangou M, Cao Y, Li R, Moran D, Pophale R, Oh M, Ranganath R, Ajani JA, Xu RH. Zolbetuximab in Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1159-1162. doi: 10.1056/NEJMc2409512. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39282934.[5]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组 . 胃癌早诊早治中国专家共识（2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2024, 23(1): 23-36. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20231207-00239.[6]Zhu, G., et al. (2019). "Author Correction: Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and Pancreatic Cancer." Sci Rep 9(1): 16735.
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