头颈癌包括口腔癌、咽癌、喉癌、鼻癌和唾液腺癌，细分下还包括舌癌、扁桃体癌等分型。在中国，每年新发病的头颈癌患者超过 13.5 万，死亡病例约为 7 万。其中，90% 以上为极具异质性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。
针对基因检测在复发/转移性头颈癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.复发/转移性头颈部鳞癌患者一线免疫治疗为何需要关注PD-L1表达？2.复发/转移性头颈癌患者免疫治疗为何还需关注MSI和TMB？3.为啥推荐鼻咽癌患者进行EGFR免疫组化检测？4.指南推荐复发/转移性唾液腺肿瘤患者进行哪些基因检测？5.头颈癌患者应关注哪些遗传性基因检测？
1.复发/转移性头颈部鳞癌患者一线免疫治疗为何需要关注PD-L1表达？
余德教授：
2.复发/转移性头颈癌患者免疫治疗为何还需关注MSI和TMB？
余德教授：
微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）在头颈肿瘤患者相对比较罕见，文献报道MSI-H在HNSCC中的发生率约为 1.2%。2023 年 9 月，国内NMPA批准帕博利珠单抗用于经治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤患者当中用于治疗。在HNSCC中，肿瘤突变负荷高（TMB-H）相对较为常见。一项研究纳入了132名接受免疫治疗的复发/转移性HNSCC，其中 28 名患者出现了TMB-H。基于KEYNOTE-158研究，FDA批准帕博利珠单抗用于TMB-H的不可切除或转移性实体瘤患者。该研究中的肿瘤类型包括了唾液腺癌。另外，KEYNOTE-012分析研究表明TMB与帕博利珠单抗疗效的相关性，研究采用全外显子组测序（WES）检测方法。结果显示，TMB与帕博利珠单抗治疗复发/转移性HNSCC的客观缓解率（ORR）显著相关（P=0.0276），且TMB与PD-LI CPS之间无相关性。基于这些研究，NCCN指南推荐在某些情况下可将帕博利珠单抗用于MSI-H或dMMR或TMB-H的复发/转移性HNSCC以及唾液腺肿瘤患者的一线治疗或者后线治疗。
3.为啥推荐鼻咽癌患者进行EGFR免疫组化检测？
余德教授：
鼻咽癌是一种鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，多发生于鼻咽顶壁及侧壁，尤其是咽隐窝，是我国特征的常见恶性肿瘤之一。早期鼻咽癌症状隐匿且不典型，极难发现，确诊时大多已是局部中晚期。在多种癌症（包括非小细胞肺癌、白血病和头颈癌）中，EGFR已成为治疗靶点，EGFR表达与侵袭性肿瘤表型相关，因此，在某些情况下，靶向EGFR已成为一种治疗选择。据报道，高达 85% 的鼻咽癌表达EGFR，其表达与较差的结局相关。2024 CSCO指南在病理学诊断部分II级推荐鼻咽癌进行EGFR免疫组化检测，指导西妥昔单抗和尼妥珠单抗等抗EGFR单抗治疗。2022 年 6 月，西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期HNSCC适应症在中国获批，是目前唯一获批治疗HNSCC的抗EGFR单抗。尼妥珠单抗是人源型IgG1抗EGFR单抗，作用机制与西妥昔单抗类似，早在 2008 年在中国获批用于与放疗联合治疗EGFR表达阳性的III-IV期鼻咽癌，且该适应症已进入 2024 年国家医保目录。另外，NCCN指南也提到，EGFR过表达在HNSCC中很常见，并与不良的生存结果相关。
4.指南推荐复发/转移性唾液腺肿瘤患者进行哪些基因检测？
余德教授：
唾液腺癌是一组异质性肿瘤，起源于大唾液腺（腮腺、下颌下腺和舌下腺）以及散布在整个呼吸消化道的数百个小唾液腺。唾液腺癌发病率较低，我国唾液腺癌的发病率约为 1/10 万，约占头颈癌的 5%，因此把这一类归为罕见肿瘤。然而，尽管发病率较低，但唾液腺癌的病理类型却极为复杂并且起病隐匿，可分为 20 多个亚型，因此，一旦确认唾液腺癌，大多数患者已处于局部晚期或发生转移。2024 CSCO指南指出，复发转移性唾液腺癌具有很大的异质性，对于有症状或疾病快速进展的患者，可考虑开始系统性治疗。患者若检出AR、HER2或NTRK阳性的患者，针对性的靶向治疗是合理的选择。例如，NTRK基因融合在唾液腺分泌性癌中的发生率很高，其中ETV6-NTRK3基因融合是一种独特的分子变异，通常用于诊断分泌性癌，可在 ≥80% 的唾液腺分泌性癌中发现。有研究表明，拉罗替尼在各种组织学的NTRK融合阳性晚期唾液腺肿瘤患者中非常有效，ORR达到 92%，36 个月OS率为 91%。并且拉罗替尼新增进入 2024 年国家医保目录，增加了患者的可及性。另外，在NCCN指南中，除了CSCO指南推荐的基因之外，还推荐了HRAS、PIK3CA、BRAF、RET、MSI和TMB等多个指标，并推荐采用NGS检测方法，旨在为临床提供治疗和预后指导。
5.头颈癌患者应关注哪些遗传性基因检测？
余德教授：
一些头颈癌的遗传风险基因通常与遗传性癌症综合征有关，例如TP53基因突变相关的李法美尼综合征（LFS）、MLH1/MSH2/MSH6/PMS2基因突变相关的林奇综合征（LS）、CDKN2A基因突变相关的家族性非典型多发痣黑色素瘤综合征（FAMMM）、RET基因突变相关的家族性甲状腺髓样癌（FMTC）等。另外，有研究发现，约 4.6% 的HNSCC患者携带了BRCA1、BRCA2和PALB2基因的胚系致病性突变，携带这种突变的肿瘤患者通常年龄较轻，提示他们也可能增加其他癌症的患癌风险。因此，推荐对于年轻（＜45 岁）或具有家族遗传史的HNSCC患者优先进行胚系基因检测。有案例报道了一名携带CDKN2A c.301G>T胚系突变的39岁女性患者，除了她自己患有口腔鳞状细胞癌等多种疾病外，其家族患有多种口腔鳞状细胞癌和黑色素瘤。研究者查阅了许多关于CDKN2A突变HNSCC的文献，并提出CDKN2A胚系突变是预测家族性HNSCC的生物标志物，且应告知携带CDKN2A胚系突变的患者可能有患HNSCC的风险，特别是口腔鳞状细胞癌。另外有研究对 200 名头颈癌患者的胚系基因检测结果进行分析，发现约 10.5% 的患者携带致病性基因胚系突变。21 名携带致病性基因胚系突变患者中有 20 名（95.2%）不符合当前指南的检测标准，这意味着几乎所有患者都会被当前基于指南的检测所遗漏。因此，对于头颈癌患者，有条件尽量进行遗传相关基因检测，评估遗传风险。
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