肾细胞癌（RCC）通常与吸烟、肥胖和高血压有关，约有 3% 的患者与遗传相关。值得注意的是，NCCN指南确定了与RCC风险增加相关的 7 种主要遗传综合征。DNA修复基因（例如ATM、BRCA和TP53）的遗传突变显著增加了各种癌症的风险。ATM中的双等位基因致病突变会导致共济失调毛细血管扩张症（AT）综合征，而约 1% 人群携带的杂合胚系致病ATM突变也会增加癌症风险。RCC传统上与胚系致病ATM突变无关，只在有限的回顾性分析中发现了此类突变。本病例报告介绍了一名 68 岁女性，她患有胚系致病性ATM突变（c.8786+1 G>A），罹患高风险肾透明细胞癌，随后又患上了肾细胞癌的获得性体系VHL突变和 3 cm大小浆液性囊腺瘤，这说明存在双打击（two hit）现象。她的兄弟也患有同样的胚系致病性突变，被诊断出患有胰腺癌和前列腺癌。本病例强调了增强筛查方案对患有胚系致病性ATM突变的肾细胞癌患者的潜在用途，以及研究针对双基因机制驱动的肿瘤的靶向治疗的重要性。提高对肾细胞癌的认识和警惕性筛查对于有效管理遗传性癌症综合征至关重要。
背 景
2024 年，估计将有 81,610 名美国人被诊断出患有肾癌和肾盂癌，14,390 人将死于该疾病。已知的肾细胞癌（RCC）发展风险因素包括吸烟、肥胖、和高血压。虽然相对少见，但遗传相关患者确实存在，占RCC病例的 3% 左右。NCCN指南确定了 7 种与RCC风险升高相关的主要遗传综合征：BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）、Birt-Hogg-Dubé综合征（BHDS）、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC，FH缺陷型）、遗传性乳头状肾癌（HPRC）、遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤（PGL/PCC）综合征（SDH缺陷型）、结节性硬化症（TSC）和冯·希佩尔-林道（VHL）病。
DNA修复所必需的基因的遗传突变，包括毛细血管扩张性共济失调症突变（ATM）、乳腺癌（BRCA）和TP53，会显著增加罹患各种癌症的风险。ATM中的双等位基因致病突变可导致毛细血管扩张性共济失调症（AT）综合征，这种疾病的特征是神经退行性病变、毛细血管扩张、免疫系统缺陷、易患各种癌症以及放疗敏感性增强。虽然AT很罕见，全球患病率估计在 40,000 分之一到 100,000 分之一之间，但ATM基因中的杂合胚系突变发生在大约 1% 的人口中，也会增加癌症风险。
传统上，RCC与ATM基因的胚系致病突变无关。在多项回顾性分析中，仅在少数患者中发现了胚系ATM突变。然而，关于除胚系ATM突变之外的体细胞突变在使个体易患RCC方面的作用的信息有限。本文描述了一个新病例，强调了一名患有胚系致病ATM突变和有重大癌症家族史的患者的双打击现象，该患者在年轻时发生了VHL体系突变，随后罹患RCC。本病例报告旨在强调对患有胚系致病ATM突变的患者进行RCC筛查的重要性，并表明筛查不应仅限于乳腺癌、胃肠道癌和前列腺癌。
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病 例
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患者女，68 岁，有高血压、血脂异常、甲状腺功能减退和巴雷特食管炎等病史，最初于 2023 年 9 月因肉眼血尿和尿潴留入院。2023 年 9 月 20 日腹部和盆腔CT扫描显示右肾上极有一个 6×7×5 cm的复杂肿块，提示为恶性肿瘤（图1），胰尾有一个 3 cm的囊肿。患者接受了EGD/EUS细针穿刺和活检，还发现了一个 1×9 cm的胆囊息肉。胰腺囊肿的细胞病理学未发现恶性肿瘤。
▲图1 腹部和骨盆CT扫描显示右肾上极有一个 6×7×5 cm的复杂肿块，提示为恶性肿瘤
▲图2 机器人辅助腹腔镜右肾根治性切除术后的大体标本
讨 论
DNA修复必需基因（如ATM、BRCA和TP53）的遗传突变显著增加了罹患各种癌症的风险。ATM基因位于11q22–23染色体上，是基因组中最大的基因之一，包含 66 个外显子，编码序列跨越 9,168 个碱基对。作为肿瘤抑制因子，ATM编码PI3K相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对于识别DNA损伤和保持基因组完整性至关重要。ATM中的双等位基因突变会导致AT综合征，其特征是神经退行性、毛细血管扩张、免疫缺陷、癌症易感性和放疗敏感性增强。AT很少见，然而，大约 1% 的人口中发现的杂合胚系ATM突变也会增加癌症风险。
一项回顾性队列研究旨在评估ATM致病变异相关的癌症风险，同时考虑家族史，结果显示胰腺癌（OR 4.21）、前列腺癌（OR 2.58）、胃癌（OR 2.97）和浸润性导管乳腺癌（OR 2.03）的风险较高。c.7271T>G变异显示浸润性导管乳腺癌的风险较高（OR 3.76）。此外，导管原位癌（OR 1.80）、男性乳腺癌（OR 1.72）、卵巢癌（OR 1.57）、结直肠癌（OR 1.49）和黑色素瘤（OR 1.46）的风险为中等。
胚系ATM突变与RCC之间的关系在很大程度上尚未得到探索。在对 206 名患有胚系突变的泌尿生殖系统癌症患者的回顾性分析中，ATM突变很普遍，但GJB2、MET、MUTYH和VHL的突变更常与肾脏恶性肿瘤相关。对 322 名中国RCC患者的另一项分析发现，约 10% 的患者存在种系变异，只有 0.6% 的患者存在ATM突变。同样，在 55 名中国RCC患者队列中，胚系突变率为 12.7%，仅发现 1 个ATM突变。
1971 年，Alfred Knudson提出了Knudson 2次突变假说，该假说解释了肿瘤抑制基因突变如何导致癌症发展。该假说认为，癌症的发生需要 2 次遗传“突变”：遗传的胚系突变和个体一生中特定细胞中发生的体系突变。第二次突变会使剩余的正常等位基因失活，导致细胞生长失控和癌症。除了Knudson 2次突变假说（即突变发生在同一基因上）之外，研究人员还在患者身上观察到了一种相对未被充分认识的双重突变现象。这涉及 2 个不同致病基因中的致病胚系突变和获得性体系突变。
在本文患者中，胚系ATM突变和获得性体系VHL突变可能导致RCC肿瘤发生。ATM的缺失会通过损害双链断裂DNA修复来增加基因组不稳定性，迫使癌细胞依赖替代修复途径。VHL基因是3p25染色体上的肿瘤抑制因子，可调节细胞生长和血管生成。VHL基因编码的蛋白质是蛋白质复合物的底物识别成分，参与缺氧诱导因子（HIF）的泛素化和随后的降解，VHL突变会破坏该途径，导致不受控制的细胞增殖和血管生成。
关于ATM与RCC之间关联的文献有限。包括NCCN在内的现行指南不包括对患有胚系ATM突变的患者进行RCC筛查。研究人员强调这些患者罹患RCC的风险，尤其是当他们获得具有双打击现象的体系突变时。对于出现血尿、尿潴留和肾病变的患者，提高对RCC的认识和筛查至关重要。
针对VHL和ATM通路的新型靶向疗法已经开发出来。然而，对于通过两种机制驱动肿瘤发生的胚系和体系突变患者，治疗方法尚不明确。对于晚期或复发性癌症，可能需要联合使用针对VHL（例如HIF2α抑制剂贝组替凡[belzutifan]）和ATM通路（例如PARP抑制剂）的靶向治疗。
针对联合靶向治疗的临床试验对于改善具有相似基因特征的患者的治疗效果至关重要。本案例强调了基因筛查和个性化治疗策略在管理遗传性癌症综合征方面的关键作用。
结 论
本病例报告强调了考虑致病性胚系ATM突变患者RCC的重要性，往往忽视了这种关系。本文患者同时携带致病性胚系ATM突变和体系VHL突变，说明了双打击的可能应用，突出了通过组合基因改变发展为侵袭性RCC的可能性。关于ATM突变与RCC之间关联的文献有限，呼吁医疗人员提高认识。本文研究结果主张对具有胚系ATM突变的患者进行RCC筛查，特别是当他们出现血尿或尿潴留等肾脏相关症状时。此外，胚系和体系突变在肿瘤发生中的相互作用值得进一步研究，以改进筛查方案并开发靶向疗法。
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