错配修复（MMR）缺陷可导致结构性错配修复缺陷（CMMRD）综合征和林奇综合征（LS）。这两种遗传性疾病与多种肿瘤类型相关，其中包括各种脑肿瘤。通常，与林奇综合征相关的肿瘤在成人中更为常见，在儿童中很少发生。在CMMRD综合征和1型神经纤维瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征较为相似，这常常给CMMRD综合征的诊断带来困难。
研究者在两年时间内（2021年6月至2023年6月），从香港大学深圳医院（4例）和香港儿童医院（1例）确认了5例携带错配修复（MMR）基因胚系突变且患有肿瘤的患者。研究者回顾了这些患者的临床特征，并与文献中的详细描述进行了对比。在4例患有CMMRD综合征的患者中，2例患有髓母细胞瘤，1例患有低级胶质瘤，1例患有韧带样纤维瘤病。唯一1例LS患者在10岁时被诊断出患有髓母细胞瘤。就CMMRD综合征患者的基因突变情况而言，2例存在MSH6基因突变（其中1例为新生突变），1例患者存在MLH1基因突变，另1例患者未检测到已知的基因突变。LS患者存在MSH2基因突变。4例CMMRD综合征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有恶性肿瘤家族史。目前，导致CMMRD综合征和LS的MMR基因新生突变的起源和机制仍不明确。在本研究中，4例CMMRD综合征患者自出生起就有CALMs，但在肿瘤发生前未进行进一步随访或临床监测。研究者总结了几种CALM相关遗传综合征，并着重强调了它们在临床特征方面的差异。这有助于区分不同类型的CALM相关遗传性综合征，有助于减少诊断延误。
超过半数的CMMRD综合征和LS患者并无癌症家族史；因此，即便家族史呈阴性，也不能排除罹患CMMRD综合征和LS的可能性。当新生儿出现牛奶咖啡斑（这是遗传性综合征的典型特征）时，更好的诊断方法是进行基因检测，以便尽早排除相关风险。所以，利用胚系基因检测，并结合临床表型观察，对于确诊由MMR基因突变引发的癌症易感性综合征至关重要。
将胚系基因检测与癌症中的检测指征相结合，能够提高由MMR基因突变导致的癌症易感性综合征的诊断准确性；
牛奶咖啡斑的形态特征十分重要，它能让我们警惕不同的遗传性癌症综合征，比如结构性MMR缺陷综合征和1型神经纤维瘤病，这两种病症可能彼此相似；
通过胚系突变谱识别特定的遗传性癌症综合征，可以帮助我们通过胚系基因检测来确定患者的癌症易感性，从而做出临床决策；
癌症易感性影响患者及其家庭成员。对特定胚系突变的认识可能有助于个体化监测、早期诊断甚至采取预防措施来预防癌症的发生。
研究背景
CMMRD综合征和LS均为遗传性癌症综合征，由MMR基因的胚系突变所致。这两种病症在基因突变、遗传模式、癌症易感性、肿瘤谱及良性表现等诸多方面存在差异，但非典型病例存在相似之处。与CMMRD综合征相关的恶性肿瘤通常在儿童期出现。脑瘤，尤其是神经胶质瘤较为常见；不过，其他脑瘤，如髓母细胞瘤则较为罕见。患有LS的个体通常在40岁之前不会患癌。LS的标志性肿瘤部分取决于潜在突变及性别，在儿童期发病极为罕见。
病例展示
本综述共纳入了5例携带MMR胚系突变且患有肿瘤的患者。这5例患者中，2例为女性，3例为男性。2021年6月至2023年6月期间，4例患者在香港大学深圳医院确诊，1例在香港儿童医院确诊。表1从确诊年龄、首次患肿瘤年龄、肿瘤类型、相应基因突变、临床表型及家族史等方面，总结了这5例患者的主要临床特征。CMMRD综合征患者的平均年龄为6岁（范围为2至11.75岁）。所有患者自出生起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者首次出现肿瘤的平均年龄为4.77岁（范围为1个月至10.75岁），其中3例（75%）患者在10岁前出现肿瘤。然而，CMMRD综合征导致的遗传易感性诊断平均年龄为5.38岁（范围为2个月至11.58岁），往往要等到肿瘤出现后才得以确诊。1例无CALMs的LS患者首次出现肿瘤时10岁，确诊LS时13岁。在4例CMMRD综合征患者中，3例患有脑瘤，其中2例为髓母细胞瘤（1例在首次确诊肿瘤1年后出现骨软骨瘤，另1例患有低级别恶性胶质瘤[多形性黄色星形细胞瘤（PXA）样]），1例患有手腕部韧带样纤维瘤病，同时还患有肺动脉狭窄和一度房室传导阻滞。该例LS患者并发髓母细胞瘤。
表1
在基因突变方面，CMMRD综合征患者中，2例存在MSH6突变（其中1例为新生突变），1例存在MLH1突变，还有1例未进行检测。LS患者存在MSH2突变。4例CMMRD综合征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其恶性肿瘤家族史呈阳性。在LS患者家族的过去四代人中，有12例患恶性肿瘤，共观察到七种不同类型的肿瘤。其中结直肠癌3例、鼻咽癌3例、脑瘤3例（包括1例成人大脑肿瘤、1例年轻成人胶质瘤和1例儿童髓母细胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。
讨 论
MMR基因胚系突变可能引发多种遗传性癌症综合征，包括CMMRD综合征、LS以及其他病症。目前已知有四种与临床相关的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD综合征由双等位基因致病性胚系突变所致，以常染色体隐性方式遗传；而LS是一种由单等位基因胚系突变引起的常染色体显性疾病。在CMMRD综合征家族中，PMS2突变的发生率超过60%，MSH6突变发生率为20 - 30%，MLH1和MSH2突变发生率为10 - 20%。相反，LS突变的分布情况则相反，MLH1变异占40%，MSH2变异占30%，MSH6变异占20%，PMS2变异占10%。在绝大多数情况下，CMMRD综合征从父母遗传而来，MMR基因的新生变异较为罕见。
本研究的病例1患有由MSH6基因新生致病性突变导致的CMMRD综合征，这种情况并不常见。在过去几年中，虽然对新生突变展开了广泛研究，但对于CMMRD综合征中MMR基因新生突变的起源和发病机制，我们所知甚少。由于MMR基因可能存在嵌合突变，CMMRD综合征是一种复杂的遗传性癌症综合征。应进一步开展研究，以确定该患者的母亲是否因MSH6基因的组织嵌合突变而携带MMR致病性突变。
不同的突变基因往往与不同的肿瘤相关。首次患肿瘤的年龄也有所不同。在CMMRD综合征患者中，平均而言，携带PMS2突变的患者首次患肿瘤的年龄为10岁，携带MSH6突变的患者为7.5岁，携带MLH1/MSH2突变的患者为8岁。与携带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者相比，携带PMS2突变的患者患脑瘤、结直肠癌和子宫内膜癌的几率更高，而患血液系统恶性肿瘤的几率则低于携带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者。对于患有LS的个体，结直肠癌和子宫内膜癌较为常见，尤其是携带MSH2和MLH1突变的患者。
CMMRD综合征是一种儿童期癌症易感综合征，首次肿瘤发病通常在生命的第一个十年。平均发病年龄为7.5岁（范围为0.4 - 39岁），但它也有外显率较低的表型，具有这种表型的患者可能直到40岁才患癌。CMMRD综合征患者在儿童期最常见的肿瘤是脑瘤，其中神经胶质瘤是与CMMRD综合征相关的最常见脑瘤类型。其他脑瘤，如髓母细胞瘤，仅有偶尔报道，这些脑瘤的临床特征、组织病理学表现和分子遗传学特征仍有待明确。
与LS相关的肿瘤，如直肠癌，可发生在年轻成年人及成年患者身上。LS是一种成年期癌症易感综合征，首次患癌通常在40 - 50岁之间。LS相关肿瘤谱很广，常见类型是发生在不同部位的癌，如结肠、直肠、子宫、小肠、输尿管、肾盂、胆道、胃和膀胱。患有LS的儿童中，血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤和胃肠道肿瘤较为常见。原发性脑瘤是LS的罕见特征，估计终生发病风险为1% - 6%。对于LS患者而言，在儿童期或青年期被诊断出患有髓母细胞瘤的情况更为罕见（表2）。在本研究中，病例3在10岁时被诊断为髓母细胞瘤，是目前报道的极少数病例之一。病例4被诊断为多形性黄色星形细胞瘤（PXA），病例5被诊断为右手腕韧带样纤维瘤病，这两种情况在CMMRD综合征中都极为罕见。需要更多研究来证实这些肿瘤与MMR基因突变之间的关联。
表2
患有CMMRD综合征的患者在一生中可能罹患不止一种肿瘤。近期研究表明，18岁时的累积患癌率达90%。病例1在确诊髓母细胞瘤1年后出现骨软骨瘤。尽管骨软骨瘤属于非恶性肿瘤，但在相对较短时间内出现第二种肿瘤，临床医生也应予以重视，这突显了对CMMRD综合征患者进行肿瘤监测的重要性。Tabori等人推荐以下CMMRD监测方案：自出生起每6个月进行一次血常规检查；1岁起每6个月进行一次腹部超声检查；确诊后每6个月进行一次临床检查和脑部磁共振成像（MRI）；6岁起每年进行一次全身MRI和回结肠镜检查；8岁起每年进行一次食管胃十二指肠镜检查（EGD）；20岁起每年进行妇科检查、经阴道超声检查、子宫内膜吸取活检、尿细胞学检查及试纸检测。Stoffel等人建议，患有LS的患者应每1 - 2年进行一次结肠镜检查；25 - 30岁起每年进行一次尿液分析；30 - 35岁起每1 - 2年进行一次子宫内膜活检；40岁起每3 - 5年进行一次EGD检查。
在本研究中，4名CMMRD综合征患者自出生起就有牛奶咖啡斑，但直到确诊肿瘤时，他们才被识别出患有遗传性综合征。他们大多在10岁前出现首个肿瘤，CMMRD综合征的平均诊断延迟时间为5.38年。1例韧带样纤维瘤患者因家族癌症病史，在出生后2个月就得到诊断，并通过基因检测确诊。然而，在1名LS患者中，首个肿瘤在10岁时出现，由于家族病史呈阳性，3年后通过基因检测确诊为LS，因此，该患者CMMRD综合征的诊断延迟了13年。
大多数CMMRD综合征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同程度的色素沉着；然而，多数CMMRD综合征患者在出生时并未被识别出来。实际上，直到首个肿瘤出现他们才被发现患病。因此，提高临床医生对不同牛奶咖啡斑形态及遗传综合征的鉴别诊断意识非常重要。
由于NF1是伴有CALMs的最常见疾病，且CMMRD综合征患者的CALMs、腋窝雀斑和腹股沟绒毛样皮肤表现与NF1相似，这些疾病的诊断很容易混淆。对于LS患者，首个肿瘤通常在成年期出现，且患者很少有良性皮肤表现，这常常导致诊断的长时间延误。没有癌症家族史也会导致诊断延迟。CMMRD综合征和LS均为肿瘤易感综合征，但部分患者可能终生不患肿瘤。张等人对1120名儿童和青少年进行了基因测序，发现58名患者存在肿瘤易感突变，其中35名（60%）无癌症家族史。因此，如果先证者家族中没有其他肿瘤患者，通常不会考虑进行胚系基因检测，诊断可能会延迟到肿瘤发生。
此外，CMMRD综合征并不容易诊断。直到2021年，国际共识工作组的专家才首次制定了CMMRD综合征的七条诊断标准。在这七条诊断标准中，四条可作为CMMRD综合征的有力证据，三条为中等程度证据。这些标准由三个部分构成：（I）MMR胚系检测结果；（II）辅助检查；（III）临床表现。鉴于基因检测可能无法提供有效信息，辅助检查和临床表现有助于确诊。辅助检查方法包括非肿瘤组织的免疫组化（IHC）、胚系微卫星不稳定性（MSI）检测、甲基化试剂耐受性与体外MSI检测相结合、体外修复试验，以及通过下一代测序（NGS）检测组织中低水平的MSI。在本研究的病例4中，未进行胚系基因检测，但通过免疫组化检测到恶性肿瘤旁正常组织中MSH6蛋白缺失。CMMRD综合征的临床诊断可基于一级亲属中多发性CALMs、胶质瘤和LS （MSH6致病性胚系突变）的临床表现。
为了借助CALM的形态特征，方便对各种可能伴发肿瘤的遗传性综合征进行鉴别诊断，研究者总结了几种与CALM相关的常见遗传性综合征，并对相关基因、肿瘤、CALM形态特征及发病率进行了对比（表3、图1）。CALM通常在出生时或婴儿早期出现。孤立性CALM在普通人群中较为常见，而多发性CALM则与多种遗传性综合征相关。NF1是最为人熟知的一种癌症易感综合征，由NF1肿瘤抑制基因的功能缺失性突变所致。其特征是CALM，这些CALM色素均匀，边界平滑，形似加利福尼亚海岸线轮廓。多发性CALM（≥6个，直径大于15毫米）提示可能患有NF1。NF2的发病率远低于NF1，且很少与CALM相关。NF2中的CALM通常边界清晰、扁平、有色素沉着，且往往是单个出现，不太明显。与NF1中的CALM不同，CMMRD综合征中的CALM边缘常常不规则或呈锯齿状，而且患者通常还伴有不同程度色素沉着的蒙古斑。
表3
图1
McCune - Albright综合征是一种极为罕见的病症。该综合征的典型三联征包括色素沉着性皮肤斑块，其形态学分布独特，边界宽大且呈锯齿状，类似缅因州的海岸线，并且这些斑块很少跨越身体中线。与NF1基因突变相关的Watson综合征同样罕见。Watson综合征中的CALMs与NF1中的CALMs特征相似，也可能出现神经纤维瘤。诸如肺动脉狭窄、智力发育迟缓及身材矮小等临床表现，可能会提醒临床医生考虑该综合征。Bloom综合征同样罕见，其皮肤病变的特点是暴露于阳光下后出现皮疹，皮肤斑块颜色相较于周围区域或深或浅。LEOPARD综合征，又称多发性雀斑样痣综合征，是一种非常罕见的遗传性疾病。该综合征最常见的特征是雀斑样痣，表现为皮肤上弥漫分布的多个圆形或椭圆形棕黑色斑点。上述七种遗传性综合征均有特定的基因变异，相关肿瘤也各有不同。将不同肿瘤、特定基因变异与CALMs的不同形态特征相结合，更易于对遗传性综合征做出正确诊断。
CMMRD综合征和LS分别被认为是儿童期和成年期易患癌症的综合征。然而，这两种综合征可能在各个年龄段出现，并且与多种癌症或其他良性表现有关。良性色素沉着性皮肤病变可能会导致CMMRD综合征与NF1相混淆。超过半数的遗传性综合征患者可能没有这些综合征的家族史，而且临床医生可能不了解与CMMRD综合征相关的CALMs，这可能会导致遗传性综合征的诊断延迟或漏诊。与CMMRD综合征相关的CALMs与其他遗传性综合征（如NF1）的皮肤表现有所不同。对于由MMR基因突变引起的癌症易感综合征的诊断，综合胚系基因检测、辅助检查和临床表型是很重要的。
参考文献：
Li CY, Liu AP, Mo S, Ambe PC, Chen JL, Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.
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