儿童期产生儿茶酚胺的肿瘤包括神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）。PPGL 和神经母细胞瘤可发生于相似的解剖部位，并且临床表现可能存在重叠，这给诊断带来了挑战。区分这些肿瘤类型至关重要，因为管理和长期监测策略因诊断而异。本文描述了 2 例临床病例，并说明了针对儿童期肾上腺、盆腔和腹膜后肿块患者，神经母细胞瘤 vs PPGL 诊断检查中的关键考虑因素。
背 景
儿童期产生儿茶酚胺的肿瘤包括神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）。这些肿瘤具有共同的细胞起源，即施万细胞前体，其随后分化为神经母细胞瘤所源自的神经母细胞和PPGL所源自的嗜铬细胞。神经母细胞瘤是儿童期最常见的颅外实体瘤，而儿童期 PPGL 很少见，估计年发病率为 0.5-2/百万儿童。神经母细胞瘤和 PPGL 均表现出显著的临床异质性，具有恶性潜力，造成显著的致残率和死亡率风险。神经母细胞性肿瘤是神经嵴来源的肿瘤，可能发生在肾上腺或体内可以找到该谱系后代的任何地方（例如，颈部、胸部、腹部和骨盆）。神经母细胞性肿瘤包括神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤和节细胞神经瘤，它们可以通过神经母细胞和施万基质的肿瘤含量来区分。嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质，副神经节瘤是其肾上腺外对应物，可起源于从颅底到骨盆的任何位置的交感神经或副交感神经组织。最近的一项研究表明，在 30% 的儿童中，PPGL 最初被误诊为神经母细胞瘤。神经母细胞瘤和 PPGL 可发生于相似的部位，包括肾上腺、腹膜后、骨盆、颈部和纵隔，并且临床表现可重叠。神经母细胞瘤最常诊断于幼儿（<2 岁），但 PPGL 的中位诊断年龄为 11 至 15 岁。与神经母细胞瘤相比，患有 PPGL 的儿童可能因儿茶酚胺生物合成和分泌途径更成熟而出现与儿茶酚胺过量相关的症状。如果临床怀疑 PPGL，生化检测（包括血浆游离或尿甲氧基肾上腺素）是有用的第一步，因为阴性结果将使安全的诊断性活检成为可能。
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病例1
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一名12岁男孩因急性头痛、呕吐伴腹痛4天到当地医院就诊。此前有长达2年的间歇性症状病史，包括严重头痛、呕吐、乏力和出汗，运动后症状加重。初步检查结果显示，患儿身体不适、脱水，毛细血管再充盈不良，下腹部可触及肿块。血压（BP）为 177/100 mmHg。血液检查显示乳酸脱氢酶升高 1.513 U/L（范围 120-300），入院时血清肌酐升高 128 μmol/L（范围 39-60），符合 2 级急性肾损伤。尿液分析显示显微镜下蛋白尿和血尿。进行液体复苏，临床稳定，肌酐在 48 小时内并恢复正常至 58 μmol/L，但BP仍然较高。腹部超声显示肾脏正常，无肾积水，输尿管正常，下腹存在一个较大的分叶状软组织肿块。计算机断层扫描（CT）显示一个 13 cm × 10 cm × 7 cm 的强化、血供丰富、质地不均的肿块，影像学表现符合中央坏死，从髂总动脉展开的主动脉分叉处延伸到耻骨上区域（图 1）。最初，怀疑为高级别淋巴瘤，计划为患儿紧急置入中心静脉导管，对腹部肿块进行活检，并进行骨髓及脑脊液检查。然而，经过进一步询问和评估，其症状的长期性令人担忧，而且血压升高，对硝苯地平反应不佳，用推测的淋巴瘤诊断无法解释这些情况。此外，患者表示，与导致入院的 4 天急性发作相关，他的视力也下降、模糊。眼科检查发现累及中央凹的火焰状出血，这是视力下降的原因，由恶性高血压所致。头颅增强 CT 正常。与主要治疗中心的放射科医生对 CT 成像的进一步讨论强调，肿瘤起源于主动脉分叉，符合 Zuckerkandl 器官起源，引出了副神经节瘤（PGL）的可能性。因此，为避免危及生命的并发症，取消了紧急手术的计划。关于高血压，对于身高处于第25百分位的12岁患者，BP的第99百分位数值为收缩压 131 mmHg，舒张压 88 mmHg。钙通道阻滞剂氨氯地平和 α 受体阻滞剂酚苄明导致患者的头痛和症状立即消退。进行超声心动图检查，显示左心室肥厚。血清肌钙蛋白 I 水平升高至 125 ng/L（范围 0-54），提示儿茶酚胺心肌病。血浆甲氧基肾上腺素和 3-甲氧基酪胺检查显示，去甲氧肾上腺素高度升高 18.849 pmol/L（范围 0-1.180），3-甲氧基酪胺升高 267 pmol/L（范围 0-180），甲氧基肾上腺素正常 141 pmol/L（范围 0-510），证实副神经节瘤。鉴于患者年龄小，进行了遗传学转诊和检测，发现了胚系致病性 SDHB 变异。Ga-68-DOTATATE 正电子发射断层扫描（PET）-CT 显示 3 个摄取部位：大盆腔肿瘤；胰腺钩突旁 19 mm × 9 mm 的小肿块，考虑为转移性淋巴结或同时性原发性 PGL；和左侧胸椎旁小病变，符合另一个原发性 PGL（图 1）。经过外科和麻醉多学科讨论后，患者在初次就诊后 2 个月进行腹部手术，以便在麻醉前一段时间BP和心脏稳定。对大盆腔肿瘤以及胰腺钩突旁肿瘤进行 R0 切除。组织学证实为 2 个同时性 SDHB 缺陷型副神经节瘤，ki67 为 <5%。取样淋巴结（0/2）均未显示肿瘤阳性。手术后，患者的降压药成功减量并停用。术后血浆儿茶酚胺代谢产物在正常范围内。对残留的左侧胸椎旁小 PGL 进行监测。随访过程中，该病灶的大小逐渐增大，从初次就诊时的 11 × 8 mm，到 6 个月后的 15 × 11 mm，再到 1 年后的 21 × 18 mm。再次进行 Ga-68 DOTATATE PET-CT，显示没有其他 DOTATATE 高摄取疾病。患者在初次就诊后 13 个月成功实现该病灶R0切除，目前在临床随访中状况良好。鉴于胚系 SDHB 变异状态，将继续对进一步的原发性 PGL 病变进行终身监测。
图1
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病例2
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一名 3 岁男童因右腿疼痛（主要在夜间）负重困难以及间歇性发热、嗜睡和食欲下降 1 个月到当地医院就诊。此前身体健康。检查时，相关发现包括发热和明显的痛苦，尤其是在活动双腿时。患者能够负重，但呈减痛步态。周围神经系统检查无明显异常。BP为 120/50 mmHg（处于对应身高的第99百分位）。初步血液检查显示轻度正细胞性贫血，92 g/L（范围 107-139），其他细胞系正常。C 反应蛋白升高至 35 mg/L（范围 0-9），红细胞沉降率升高至 97 mm/hr（范围 <10）。由于长期发热以及存在其他全身性症状，引发了对恶性肿瘤的担忧，对患者进行臀部和脊柱 MRI 检查。显示双侧股骨、骨盆骨和胸腰椎存在多处骨病变，以及腹部椎旁区域几个软组织病变，通过 L1 和 L2 左侧神经孔延伸到椎管，压迫 L1 鞘囊（图 2A）。随后，进行颈部到骨盆 CT 用于分期，并进一步描述 MRI 发现的异常。CT显示，大量质地不均的腹膜后软组织延伸到 T9 和 L2 之间，刚好在膈裂孔上方，在软组织主体内有许多高衰减病灶，符合钙化（图 2B）。左主动脉旁区和左髂链也有许多软组织病灶，伴有钙化灶，可能代表浸润淋巴结。软组织主体的各面包裹双侧肾动脉。此外，看到一个哑铃状病灶，横跨并加宽了左侧 L1 神经孔，部分使鞘囊变平，看起来与腹膜后软组织主体不同（图 2C）。MRI 显示的骨异常在 CT 扫描上再次可见，提示弥漫性骨髓浸润。在这个阶段，临床和影像学特征最符合转移性神经母细胞瘤。尿高香草酸（HVA）和香草扁桃酸（VMA）显著升高，HVA 肌酐比值为 180.6 umol/mmol 肌酐（范围 0-12.3），VMA 肌酐比值为 159.8 umol/mmol 肌酐（范围0-8.6），支持转移性神经母细胞瘤。对椎旁病变进行开放活检并置入中心静脉导管，以便开始使用卡铂和依托泊苷进行紧急治疗。活检显示施万基质和神经节细胞，与周围神经母细胞病变内的成熟相符，而骨髓抽吸物显示广泛的小圆蓝细胞浸润，符合神经母细胞瘤。分子检测显示存在节段性染色体异常，无 MYCN 扩增。用于完成分期的间碘苄基胍（MIBG）扫描显示广泛的异常、不均质的骨骼活动，符合神经母细胞瘤的弥漫性疾病浸润（图 2D）。患者开始接受针对高危神经母细胞瘤的多模式强化治疗，已完成诱导化疗、干细胞支持清髓性治疗和原发肿瘤部位的局部放疗。患者目前有一个小的稳定的原发性腹膜后肿瘤，没有转移性疾病的迹象。
图2
临床表现
在监测计划之外，对于出现高血压的儿童（病例 1），应始终考虑 PPGL 的诊断，因为原发性高血压在儿童期并不常见。然而，由于高血压可能是阵发性的，因此儿童无高血压并不能排除 PPGL。事实上，大多数儿童首先出现儿茶酚胺过量的其他体征和症状，例如心悸、多汗、潮红、震颤、头痛和运动时恶心/呕吐。一些儿童甚至可能表现为学习成绩下降或焦虑增加，使得该诊断在这个年龄段特别具有挑战性。最后，由于较大 PPGL 的占位效应，儿童也可能出现腹痛。神经母细胞瘤的临床表现差异很大，取决于肿瘤的位置和分期。儿童可表现为肿块压迫附近器官（包括膀胱、肠道和脊髓）的结果；播散性转移性疾病引起的疼痛；或相关的副肿瘤现象，包括眼阵挛-肌阵挛综合征和血管活性肠肽分泌导致顽固性分泌性腹泻。然而，有些儿童表现为无痛性肿块或腹部肿胀、膨隆，有时在洗澡或穿衣时发现，尤其是年龄较小患者。神经母细胞瘤的其他常见全身体征或症状包括发热、骨痛、嗜睡和体重减轻。蓝莓松饼斑也见于患有神经母细胞瘤的婴儿，但罕见且见于其他鉴别诊断。高血压也可能是一个诊断特征，但发生频率低于 PPGL 患者。在神经母细胞瘤患者中，它通常是慢性的，继发于肾压迫；极少数情况下，高血压危象可在活检或手术期间诱发。
生化检测
PPGL 通过涉及胞吐作用的过程，从储存囊泡中积极分泌儿茶酚胺。儿茶酚胺分泌在某些肿瘤中可能较低或呈间歇性，并且这一过程与细胞质中儿茶酚胺的持续渗漏以及通过儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）作用将其代谢为甲氧基肾上腺素无关。相比之下，神经母细胞瘤相对缺乏这种儿茶酚胺储存囊泡。重要的是，除了 COMT，神经母细胞瘤还表达大量单胺氧化酶（MAO），该酶催化儿茶酚胺持续产生脱氨基代谢产物。由于神经母细胞瘤缺乏储存囊泡以及 PPGL 间歇性地分泌儿茶酚胺，血浆或尿儿茶酚胺对这些肿瘤的生化诊断价值有限。对于 PPGL，诊断基于血浆游离或尿甲氧基肾上腺素，在疾病风险高的患者中（例如作为监测计划的一部分进行筛查的儿童），前者的诊断准确性高于后者。血浆panel中包含甲氧基酪胺对于检测产生多巴胺的肿瘤也很重要。对于神经母细胞瘤，生化检测传统上评估 HVA 和 VMA，它们分别是MAO和COMT联合作用下多巴胺和去甲肾上腺素代谢的终产物。然而，HVA 和 VMA 通常由其他来源大量产生，这在很大程度上稀释了神经母细胞瘤产生的任何信号，从而限制了它们的诊断价值。尽管神经母细胞瘤不产生大量儿茶酚胺，但血浆游离去甲氧基肾上腺素和甲氧基酪胺为其识别提供了极好的生物标志物。一项研究表明，血浆去甲肾上腺素和甲氧基酪胺在诊断神经母细胞瘤方面显示出比 VMA 和 HVA 更强的诊断信号。尽管去甲肾上腺素和甲氧基酪胺具有出色的诊断性能，但不能用于区分神经母细胞瘤和 PPGL，因为这两种肿瘤的代谢产物升高模式存在重叠。应该注意的是，血浆 3-甲氧基酪胺尚未广泛应用。
添加 3-O-甲基多巴（多巴的代谢产物）有助于这两种神经嵴来源的肿瘤的鉴别诊断。大约 75% 的神经母细胞瘤患者血浆 3-O-甲基多巴浓度显著升高，而 PPGL 患者则没有。这对患有低分化神经母细胞瘤的儿童尤其相关，在这类患者中，血浆多巴和 3-O-甲基多巴升高可能是唯一的生化信号。然而，PPGL 和分化良好的神经母细胞瘤之间的鉴别诊断仍然具有挑战性。改进诊断的一个方向可能是在甲氧基肾上腺素panel中纳入不同的脱氨基代谢产物，对于表达MAO的神经母细胞瘤，预计这将与显著增加有关。然而，需要进一步的研究来证实这一发现。对这些代谢产物的评估应始终采用质谱分析法，儿童的年龄特异性参考区间对于正确解读检测结果很重要，因为儿茶酚胺代谢产物会因年龄和性别不同而存在差异。总之，生化检测对于确定活检安全性至关重要，但仅凭生化检测结果无法可靠地区分 PPGL 与神经母细胞瘤。
分子检测
PPGL 通常是遗传性的，易感基因可细分为 3 个主要类别或“集群”，根据它们对肿瘤信号通路的影响进行分类。集群 1（“假性缺氧集群”）包括 VHL、SDHx（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）、MDH2、FH 和 EPAS1 基因，其特征是血管生成相关基因转录上调、缺氧诱导因子复合物稳定和高甲基化导致细胞增殖失调。集群 2 基因包括 RET、NF1、TMEM127、MAX 和 HRAS，它们激活激酶通路。集群 3 包括与 Wnt 通路信号改变有关的体细胞 CSDE1 突变和 MAML3 融合变异。遗传性 PPGL 在儿童患者中的发生率很高，估计为 80%，基因检测可以为个体化监测和管理策略提供信息。集群 1 基因变异是 PPGL 患儿中最常见的基因变异，SDHB 基因致病性变异在 PPGL 患儿中尤为普遍，一项研究显示，见于 39% 的患儿。SDHx 变异在神经母细胞瘤患儿中非常罕见，迄今为止仅报道了一例。集群 1 基因致病性变异可影响 PPGL 的生化表型，携带SDHx和其他集群 1 基因突变的 PPGL 可能具有非分泌型、以多巴胺能为主或以去甲肾上腺素分泌为主的表型。这种集群 1 PPGL 相关生化表型可使 PPGL 与神经母细胞瘤的诊断或鉴别进一步复杂化。使用 SDHB 免疫组化可快速筛查活检或组织学样本的 SDHx 基因变异，可能有助于确认 PPGL vs 神经母细胞瘤的诊断。
大多数神经母细胞瘤病例是散发的，但 ALK 和 PHOX2B 胚系变异可导致易患家族性神经母细胞瘤。KIF1B、NF1 遗传致病性变异患者以及 Costello、Noonan、Beckwith Weidemann 和 Li Fraumeni 综合征患者患神经母细胞瘤的风险也可能增加。这些可以通过临床或全基因组测序诊断，但可能需要甲基化检测来排除 Beckwith Weidemann 综合征。肿瘤分子检测广泛用于神经母细胞瘤患儿，因为可以为预后提供信息并对管理进行分层；常见的分子改变包括 MYCN 扩增、1p 缺失、17q 增益、11q 杂合性缺失和二倍体。分子生物学方面存在一些重叠，1p 缺失、17q 增益和 11q 杂合性缺失在 PPGL 中也有报道，此外，myc 因子相关 × 基因（MAX）胚系变异在 PPGL 和神经母细胞瘤患者中都有报道。肿瘤 DNA 全基因组测序越来越多地用于儿童肿瘤学，所提供的额外分子信息应有助于更好地区分 PPGL 与神经母细胞瘤。未来，利用循环肿瘤细胞、循环肿瘤转录物或 DNA 等技术可能为区分神经母细胞瘤和 PPGL 提供额外的诊断潜力。
影像学
儿童期产儿茶酚胺的肿瘤的诊断和分期采用的影像学方法包括超声、MRI 和 CT。与超声相比，MRI 和 CT 提供更优越的解剖信息。MRI 的优点是避免暴露于电离辐射。PPGL 和神经母细胞瘤主要解剖位置的重叠带来了诊断挑战，并且超声、CT 和 MRI 上两种肿瘤影像学特征重叠使情况更加复杂。
PPGL 和神经母细胞瘤都具有异质性和富血管外观，MRI 显示，在 T1 加权像上呈低信号，在 T2 加权像上呈高信号，在增强CT上可显示明显强化。两种肿瘤都可能侵犯局部结构并包裹邻近血管，但与 PPGL 相比，该特征在神经母细胞瘤中更常见。囊性变化在 PPGL 中更常见，瘤内钙化在神经母细胞瘤中更常见，但两者都不是特异性的诊断特征（见表1）。因此，标准影像学方法在肿瘤定位、分期和确定潜在手术方法方面是有用的，但单独解读时，在区分神经母细胞瘤和 PPGL 方面的特异性有限。
表1
对于病例 1，肿瘤似乎起源于 Zuckerkandl 器官，因此主要位于盆腔。CT 和 MRI 均显示周围特征性的外周高度强化模式，但中心表现出坏死衰减。无钙化或离散的局部淋巴结肿大。在 T6 水平有一个小的左椎旁结节。在增强 CT 上很细微，只有在功能成像后才看到（图 1）。病例 2 的肿瘤起源于交感神经链，位于肾上腺外，跨越腹膜后，从 T9 到 L2，延伸到膈裂孔上方，表现出明显离散的哑铃状成分，该成分延伸到左侧 L1-2 神经孔。CT 显示原发性肿块和邻近腹膜后淋巴结有钙化迹象。就诊时存在广泛的骨转移，双侧股骨近端有明显的骨膜炎（图 2）。
放射性核素成像
放射性核素成像在产儿茶酚胺的肿瘤患儿的分期、隐匿性疾病定位和放射性核素治疗选择方面发挥作用。关于放射性核素成像在区分神经母细胞瘤和 PPGL 中的作用的数据有限。常用的功能成像方式包括 123I-间碘苄基胍（123I-MIBG）闪烁显像、68Ga-DOTATATE PET CT、18F-FDOPA 和 18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET CT。123I-MIBG 闪烁显像用于神经母细胞瘤和 PPGL 的诊断和分期已有几十年，并且在考虑采用 131I-MIBG 放射性核素治疗之前是强制性的。123I-MIBG 闪烁显像的靶配体是去甲肾上腺素转运蛋白，两种肿瘤类型均表达，反映了它们共同的细胞起源。类似地，18F-DOPA PET CT 靶向 L-氨基酸转运蛋白，儿茶酚胺合成的前体，因此在神经母细胞瘤和 PPGL 中均表达。生长抑素受体 PET 利用用镓标记的生长抑素受体激动剂（如 68Ga-DOTATATE PET）靶向肿瘤生长抑素受体表达。生长抑素受体 PET 对 PPGL 的诊断和分期具有较高的灵敏度，与 123I-MIBG 闪烁显像相比，是 PPGL 的首选放射性核素成像方式。最后，18F-FDG PET CT 靶向肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用，对恶性肿瘤较为灵敏，但不能区分特定的恶性肿瘤。一旦确诊 PPGL 或神经母细胞瘤，放射性核素成像具有诊断和治疗效用，但在区分 PPGL 和神经母细胞瘤方面的作用有限。
组织病理学
神经母细胞瘤属于外周神经母细胞性肿瘤谱系，这类肿瘤的范围从分化程度最低的（神经母细胞瘤）到最成熟的（节细胞神经瘤）。这些肿瘤根据施万基质的含量（少、丰富或主要）、神经毡的存在以及肿瘤细胞的分化程度进行分类。神经母细胞瘤可随时间推移发生演变，可能是自发或治疗后，最原始的形式以未分化的小圆蓝细胞为特征，必须与儿童期其他小圆蓝细胞瘤区分开来。免疫组化标志物对于区分神经母细胞瘤与其他类似肿瘤至关重要。神经母细胞瘤的阳性标志物包括 Phox-2B、突触素、嗜铬粒蛋白和 CD56，以及 INI-1 表达保留。阴性标志物，如 desmin、CD99 和 WT-1，有助于排除其他诊断。施万基质可以使用 S100 免疫染色来确认。
该谱系中最成熟的病变形式是节细胞神经瘤，主要由施万基质和成熟的神经节细胞组成。与未经治疗的原始活检标本相比，治疗后切除标本可能具有一系列表现，包括坏死、钙化或成熟。在报告谱系较成熟端的标本时，考虑取样很重要。节细胞神经母细胞瘤，结节型包含成熟和未成熟成分，这使得活检解读具有挑战性，因为可能未取到不成熟结节。神经母细胞瘤的临床风险分层依赖于分子检测，NMYC 扩增等标志物提示高危疾病。节段性染色体增加或缺失也与较差的结局相关。基于治疗前获得的组织，根据国际神经母细胞瘤病理学分类，肿瘤被分类为有利或不利的组织学，该分类考虑了组织病理学分化、儿童年龄和有丝分裂-核碎裂指数等因素。
副神经节瘤表现出显著的瘤间和瘤内结构和细胞学差异。纤维基质中存在多边形“主细胞”，呈现出特征性巢状结构（称为“zellballen”），以支持细胞为界。支持细胞在苏木精和伊红染色中可能难以辨别，但对免疫组化标志物如 S100 和 SOX-10 呈阳性。一些副神经节瘤表现出小梁或索状结构，而不是典型的巢状结构，使诊断更具挑战性。
神经母细胞瘤和副神经节瘤细胞由于共同的神经嵴起源，具有许多共享的免疫组化标志物。副神经节瘤通常对突触素、嗜铬粒蛋白、CD56、GATA-3、INSM1 和 Phox-2B 呈阳性染色，但不表达细胞角蛋白。免疫组化特征可能因肿瘤部位而异。SDHB 免疫染色对于识别由 SDHx 基因致病性变异引起的 SDH 缺陷型肿瘤特别有用。表现出恶性行为的副神经节瘤的比例因部位和遗传关联而异。偶尔，复合肿瘤同时表现出副神经节瘤和节细胞神经瘤/神经母细胞瘤的特征。世界卫生组织 2022 年分类提供了这些肿瘤的综合诊断框架。
治疗与随访
神经母细胞瘤 vs 副神经节瘤的早期快速诊断至关重要，因为两种肿瘤的管理策略不同。儿童 PPGL 需要在经验丰富的中心由多学科专家进行管理。手术是 PPGL 的唯一治愈性治疗选择，术前优化至关重要，使用 α-肾上腺素能受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂来稳定血流动力学并优化手术结局。相比之下，神经母细胞瘤患者的管理差异很大，从仅观察到强化的多模式治疗。
PPGL 患儿多灶性、复发和转移性疾病的风险很高，这使得管理较为复杂，儿童转移性 PPGL 的 5 年死亡率仍然很高，为 37%。转移性疾病的治疗选择有限，儿童队列的证据基础也有限。应根据疾病负荷（包括肿瘤大小和位置、临床症状和进展速度）进行个体化治疗。此外，还应考虑有关儿童整体健康状况的更广泛因素，包括成长和发育。治疗选择包括一系列干预措施，如重复手术、放射性核素治疗（如131I-MIBG或177Lu-DOTATATE）和化疗（环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪）。在成人回顾性研究和个别病例报告中，替莫唑胺显示出疗效，尤其是在 SDHx 突变患者中。由于遗传性 PPGL 患儿存在复发或发生新肿瘤或其他综合征表现的风险，因此有必要进行长期监测。监测包括定期临床监测、血浆或尿甲氧基肾上腺素水平评估以及定期影像学检查。评估间隔时间应根据特定的基因变异或临床表型进行调整。
神经母细胞瘤的治疗策略取决于诊断年龄、肿瘤分期、组织学和分子特征等因素，综合这些因素可将患者划分到不同的风险组。低危和中危疾病患者的预后较好，5 年无事件生存率为 >95%。相比之下，高危疾病患者的预后仍然不佳，尽管接受了强化诱导化疗、手术和放疗局部治疗、大剂量化疗后自体干细胞挽救和维持免疫治疗以及分化疗法。总体而言，这些儿童的长期生存率仍约为 50%。高达 60% 的高危疾病患儿会复发，这些患者的长期结局极差，存活者很少。与 PPGL 患儿一样，由于复发风险，接受神经母细胞瘤治疗的患者需要长期监测，治疗后前 2 年复发风险最高。监测包括定期评估尿 VMA 和 HVA 或血浆甲氧基酪胺和/或血浆或尿甲氧基肾上腺素（如果在诊断时升高），以及一小部分诊断时生化正常的患者中需要进行影像学检查。肿瘤复发监测通常持续到儿童治疗结束满 5 年，与 PPGL 患者相比，很少需要终生监测。在这段监测期之后，神经母细胞瘤患者由于治疗有引发慢性健康问题的风险，需要终身筛查远期影响。这种筛查将根据接受的治疗而有所不同；对于高危神经母细胞瘤患者，包括监测心脏和肾功能，并告知继发性恶性肿瘤、早绝经、生育能力受损、听力丧失和神经心理后遗症风险。
总 结
儿童期肾上腺或肾上腺外盆腔或腹膜后肿块的鉴别诊断包括神经母细胞瘤和 PPGL。确定诊断具有挑战性，需要仔细的临床病史评估以及本文所述的多管齐下的系统性诊断方法，因为没有哪一种诊断策略可以特异性区分 PPGL 和神经母细胞瘤（图 3）。在诊断性活检或手术前，进行生化检测以排除儿茶酚胺过量是必不可少的。未来，包括血浆代谢组学和循环 DNA 和 RNA 分析在内的新型诊断策略可能有助于更快速地对神经母细胞瘤和PPGL进行鉴别诊断。
图3
参考文献：
Hendriks AEJ, Burns C, Fleming B, Harper I, Hook E, Armstrong R, Pamporaki C, Eisenhofer G, Murray MJ, Casey RT. Approach to the paediatric patient with suspected pheochromocytoma or paraganglioma versus neuroblastoma. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Aug 31:dgae603. doi: 10.1210/clinem/dgae603. Epub ahead of print. PMID: 39215571.
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