近日，Verastem Oncology宣布FDA已接受RAF/MEK抑制剂Avutometinib（阿维替尼，VS-6766）与FAK抑制剂Defactinib（地法替尼，德福替尼）联合疗法的上市申请，用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成人患者，这些患者至少接受过一次系统治疗并携带KRAS突变。该申请已被纳入优先审评，PDUFA日期为 2025 年 6 月 30 日。值得注意的是，FDA预计不会召开咨询委员会会议来讨论该申请。
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▲Avutometinib（阿维替尼，VS-6766）与FAK抑制剂Defactinib（地法替尼，德福替尼）联合疗法获FDA优先审评
2 期RAMP 201试验（NCT04625270）的初步分析结果支持了该NDA。在这项研究中，RAF/MEK和FAK抑制剂组合产生了持久的反应，并且对复发性KRAS突变型LGSOC患者通常具有良好的耐受性。此次申请还参考了 1 期FRAME试验（NCT03875820）的数据，该试验是首次针对复发性低级别浆液性卵巢癌开展的联合疗法研究。
RAMP 201是一项多中心、随机、开放标签试验，旨在研究阿维替尼单独使用和与地法替尼联合使用，对至少 18 岁且经组织学确诊为低级别浆液性卵巢癌或腹膜癌患者的疗效和安全性。患者需要在转移性环境中接受一种或多种系统治疗后出现疾病进展或复发；根据 RECIST v1.1标准具有可测量的疾病；ECOG体能状态为 0 或 1；具有足够的器官功能；并且已从与先前治疗相关的毒性中恢复。
在研究的A部分中，患者接受阿维替尼单药治疗或与地法替尼联合治疗，以确定最佳扩展剂量。在B和C部分中，阿维替尼和地法替尼以最佳剂量给药，确定为每周两次 3.2 mg阿维替尼和每天两次 200 mg地法替尼。值得注意的是，D部分的患者采用了较低剂量的方案。![]()
▲研究设计
该研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准确认的客观缓解率（ORR）。关键次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2024 年国际妇科癌症协会年会上公布的RAMP 201最新数据显示，在约 12 个月的中位随访期中，在总人群（n = 109）中具有可测量疾病的可评估患者中，根据盲法独立中心审查，阿维替尼联合地法替尼确认的ORR为 31%（95%CI，23%-41%）。此外，中位DOR为 3.1 个月（95%CI，14.8-31.1），6 个月DCR率为 61%，中位PFS为 12.9 个月（95%CI，10.9-20.2）。联合治疗的确认ORR在携带KRAS突变的患者（n = 57）中为 44%（95%CI，31%-58%），在KRAS野生型患者群体（n = 52）中为 17%（95%CI，8%-30%）。KRAS突变和KRAS野生型人群的中位DOR分别为 31.1 个月（95%CI，14.8-31.1）和 9.2 个月（95%CI，5.5-无法评估）。![]()
▲A、B、C三组的缓解率和缓解持续时间
KRAS突变患者群体的 6 个月DCR率为 70% ， KRAS野生型群体的 6 个月DCR率为 50% 。KRAS突变人群的中位PFS为 22 个月（95%CI，11.1-36.6），KRAS野生型人群的中位PFS为 12.8 个月（95%CI，7.4-18.4）。
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更新的安全数据显示，不良反应（AE）导致 10% 的患者停止治疗。未报告新的安全信号。常见的治疗相关不良反应包括恶心（任何级别，67.0%；≥3 级，2.6%）、腹泻（58.3%；7.8%）和血肌酸磷酸激酶水平升高（60.0%；24.3%）。![]()
这是一项由研究者发起的多中心、剂量递增的 I 期试验，研究FAK抑制剂地法替尼和双重RAF/MEK抑制剂阿维替尼联合治疗晚期实体瘤患者。这项研究分为两个部分：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，计划招募 3-6 名患者，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）。随后将进行剂量扩展阶段，以进一步表征安全性和耐受性并评估组合的药效学活性。![]()
结果显示，在LGSOC队列（n=24）中，有21例患者疗效可评估，VS-6766联合Defactinib使11例患者至少达到了部分缓解，总缓解率（ORR）为52%。按KRAS状态分组，KRAS突变阳性患者的ORR为 70%（7/10），而KRAS野生型患者的ORR为 44%（4/9），另外，2 例KRAS状态未知患者的ORR为 0%（0/2）。基于上述数据，FDA授予阿维替尼和地法替尼突破性疗法认定，联合用于治疗复发性LGSOC患者。更多内容请回顾往期推文：KRAS突变为难治的复发性低级别浆液性卵巢癌患者打开靶向治疗的大门![]()
▲FDA授予阿维替尼和地法替尼突破性治疗认定，用于复发性低级别浆液性卵巢癌
LGSOC患者的治疗选择有限，推荐的一线疗法包括含铂化疗联合方案或芳香酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑），而疾病复发的患者仅限于再次接受化疗、曲美替尼（Mekinist）或氟维司群（Faslodex）。然而，患者接受这些治疗的反应率很低，接受化疗的只有不到10%，接受来曲唑的约为 14%。尽管 25% 的患者接受曲美替尼治疗获得了缓解，但大约31%-35%的患者因不良反应（AE）而停止使用曲美替尼。RAF/MEK和FAK通路的双重阻断，使复发性LGSOC患者从靶向治疗中看到了希望。LGSOC患者更有可能发生影响MAPK激酶（有丝分裂原激活的蛋白激酶）通路的相关改变，最常见的是KRAS突变。约 70% 的患者携带RAS通路相关突变：大约 30% 携带KRAS突变、20% 携带NRAS、BRAF或ARAF突变、20% 携带其他RAS相关基因突变。![]()
阿维替尼（RAF/MEK抑制剂）的双重抑制作用机制使其可抑制RAF/MEK（MAPKK）信号通路的异常激活，阻断MEK激酶活性并阻碍RAF对MEK的磷酸化，从而阻断RAS途径，限制代偿性MEK激活。此外，阿维替尼可抑制ERK（MAPK）信号并增强抗肿瘤活性，然而，当ERK信号被抑制后，FAK信号传导会补偿性增加。地法替尼是一种新型FAK抑制剂，能够控制FAK在Tyr397位点磷酸化，通过抑制Akt信号通路，阻碍LX-2细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。因此，研究人员将地法替尼与阿维替尼联合使用，以期患者不会对RAF/MEK抑制剂耐药。此外，阿维替尼单药或与地法替尼联合使用于 2024 年获FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗低级别浆液性卵巢癌患者。
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▲阿维替尼单药或与地法替尼联合获FDA孤儿药资格认定，用于治疗低级别浆液性卵巢癌[1]Verastem Oncology Receives Breakthrough Therapy Designation for VS-6766 with Defactinib in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer.https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-receives-breakthrough-therapy-designation-vs[2]FDA Grants Priority Review to Avutometinib Plus Defactinib for KRAS+ Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer.https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-avutometinib-plus-defactinib-for-kras-recurrent-low-grade-serous-ovarian-cancer
[3]Verastem Oncology presents positive updated RAMP 201 data for avutometinib and defactinib combination in recurrent low-grade serous ovarian cancer at the International Gynecologic Cancer Society (IGCS) 2024 Annual Meeting. News release. Verastem Oncology. October 17, 2024. Accessed January 2, 2025. https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-presents-positive-updated-ramp-201-data[4]A study of avutometinib (VS-6766) v. avutometinib (VS-6766) + defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer with and without a KRAS mutation (RAMP 201). ClinicalTrials.gov. Updated March 12, 2024. Accessed January 2, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04625270
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