一系列数据表明，相比传统化疗，靶向治疗可以有效改善携带EGFR非小细胞肺癌患者的预后。
但是，随着靶向治疗的广泛应用，耐药的问题也随之而来。
在各类耐药机制当中，有一个群体引人注目，就是小细胞肺癌转化。
今天我们就来聊聊这个问题。
从现有数据来看，靶向治疗后的小细胞肺癌转化，主要发生在针对EGFR的靶向治疗过程中，发生率大概在5%-10%左右。
其他也可见于ALK靶向药/ROS1靶向药以及免疫治疗过程中。
目前学界针对为什么会发生小细胞肺癌转化，主要有两个理论体系：
一、谱系可塑性（lineage plasticity）
从起源而言，小细胞肺癌多源自神经内分泌细胞，而肺腺癌则来源于肺泡II型细胞，两者并不同源。
但是，谱系可塑性里理论指出，一旦肺腺癌出现了TP53合并RB1缺失，其作为源头的肺泡II型细胞就会具备神经内分泌转化条件，从而诱导小细胞肺癌转化的发生。
二、肿瘤异质性（tumor heterogeneity）
在这个理论下，认为有相当一部分的肺癌，原本就是非小细胞肺癌和小细胞肺癌的混杂体，在传统靶向治疗下，消灭了混杂的非小细胞肺癌，但残存的小细胞肺癌却保留了下来并逐渐发展，最终成为最重要的病理亚型。
最容易发生小细胞肺癌转化的肺癌
什么样的肺癌，最容易转化为小细胞肺癌？
2019年，在<胸部肿瘤杂志>刊载了这么一篇文献，探讨了EGFR靶向治疗后的小细胞肺癌转化问题。
作者从4112名肺癌患者群体中，筛选得到863名携带EGFR突变且接受靶向治疗（21%）。
有43名患者，在初始状态下，除了携带EGFR驱动基因，还伴随联合的TP53合并RB1缺失，其中39名是肺腺癌。
最终，在平均3.2年的随访过程中，这部分三联突变的肺腺癌，在靶向治疗过程中，出现小细胞转化的几率高达18%（7/39），是发生小细胞肺癌转化的最高危群体。
在不同的基因表现下，肺癌靶向治疗的有效控制时间也存在一定的差异性：
单纯EGFR突变患者的治疗效果最好，中位靶向药控制时间36.6月，中位总生存时间56.4月。
合并EGFR&TP53突变的患者治疗时间次之，中位靶向药控制时间12.5月，中位总生存时间40.8月。
合并EGFR&RB1&TP53突变的患者治疗时间最短，中位靶向药控制时间9.5月，中位总生存时间29.1月。
小细胞肺癌转化发生时间
靶向治疗过后，一般多久会发生小细胞肺癌转化？
介于小细胞肺癌转化的理论基础，不论是谱系可塑性，还是肿瘤特异性，均需要较长时间才能发生。
转化后的治疗模式
一旦发生小细胞肺癌转化应如何治疗？这是个重要的问题。
站在传统认知的角度，小细胞肺癌对化疗敏感，对免疫敏感，而对靶向耐药，基于此认知，是否采用化疗甚或化疗联合免疫治疗更为合适。
我相信这是很多人的第一选择，那么真实情况是否如此？
这是2021年发表在<胸部肿瘤>杂志上的一项真实世界研究，来自国家癌症中心研究团队。
研究纳入29名在EGFR靶向治疗后发生小细胞肺癌转化的患者。
其中，13名患者接受基因检测，发现12名携带TP53突变、5名携带RB1突变、3名携带PIK3CA突变、以及1名携带PTEN突变。
5名RB1突变患者基因型为TP53&RB1联合突变。
小细胞肺癌转化后的最常见的治疗方式是，化疗联合靶向治疗（n=16），其次是单纯化疗（n=8）。
最常用的化疗方案是EP方案（依托泊苷+铂类）。
分析显示，联合靶向治疗有助于带来更好的客观缓解率和疾病控制时间。
ORR：43.8% vs 37.5%；PFS：5.2月 vs 3.0月。
但是，联用靶向并不能显著延长患者的总生存时间（14.8月 vs 13.0月，p=0.474）。
入组患者中，有18名接受抗血管生成药物（最多见是安罗替尼，83.3%），另有13名接受局部放疗。
分析显示，额外的抗血管药物带来了显著延长的总生存时间（15.1月 vs 4.3月，P<0.001）；
而局部放疗也有助于获得更好的总生存期（15.5月 vs 13.9月，P=0.045）。
即便是在矫正其他潜在干扰因素的前提下，抗血管药物以及局部放疗的应用也表现出可以显著改善生存的优势。
抗血管药物和局部放疗的治疗效果，在矫正其他潜在干扰因素的前提下，依然有效。
第二项研究，来自2021年的<肺癌>杂志，研究团队由湖南省肿瘤医院领衔，囊括国内多个知名医疗平台，纳入携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，并在接受靶向治疗后发生小细胞肺癌转化的患者。
最终纳入符合标准研究对象总共32名，其中由25名患者在转化后接受NGS基因检测，结果显示：
22名患者依然具备初始EGFR突变（88.0%），17名患者出现TP53突变（68.0%），9名患者出现RB1突变（36.0%），3名患者出现PIK3CA突变（12.0%）。
值得注意的是，有7名患者在发生小细胞肺癌转化时，既没有TP53，也没有RB1突变（32.0%）。
小细胞肺癌转化后，最常用的化疗方案是依托泊苷联合铂类（n=27），该方案的中位疾病控制时间为3.5月；
此外，有3名患者接受伊利替康联合铂类，实现的中位疾病控制时间为7.6月。
此治疗方案应用人数较少，仅有3例，因此7.6月的治疗数据，存在较大偏倚。
5名患者接受安罗替尼治疗，数据显示，联有用安罗替尼组患者的中位无进展生存时间为6.2月。
写在最后
背后理论基础源自谱系可塑性。
背后理论基础或许和肿瘤异质性有关。
