为什么突然聊这个？
因为前段时间，我收到了一个老病友的回访信息。
他曾经发生奥希替尼靶向耐药，出现恶性胸腔积液，CEA爆表（临近400），但只用了3个月就恢复正常。
病例介绍
50岁中年男性，2020年11月查出左上肺病灶合并胸膜转移，穿刺肺腺癌，送检基因检测携带EGFR L858R突变，于是开始口服奥希替尼。
奥希替尼口服29个月后，病灶增大，但评估符合缓慢进展标准，于是在PET/CT未见胸腔外转移的前提下，接受手术治疗。
术后可见肺部肿瘤参与和胸膜转移状态，复测基因，回报EGFR L858R，术后继续口服奥西替尼。
术后10个月（2024.3），返院复查发现癌胚抗原升高，复查PET/CT提示胸膜多发小结节，符合转移改变。
2024.3.1——CEA 19.3；
2024.3.26——CEA 26.8。
2024年4月，停用奥希替尼，改用阿美替尼，但还是没有改变CEA继续上升的趋势。
2024年5月初，癌胚抗原继续升高，达到30+；2024.5.28——CEA 60；2024年6月12日，CEA 达到227。
2024年6月，复查PET/CT提示病灶广泛进展，并出现胸腔积液。
针对肺部病灶进行肺穿刺，再次送检基因检测，EGFR L858R的主突变依然存在，但原先的HER2扩增消失，转而为EGFR拷贝数增加，除此之外，并没有看到特别有指导意义的突变位点。
束手无策之际，患者找到我们中心，在科主任廖洪映主任的主持下，我们对病情开展了讨论，决定使用胸腔热灌注化疗。
于是，在2024年7月2日、3日及5日，患者进行了胸腔热灌注化疗，结束后，以培美曲塞单药进行静脉化疗，最后于2024.7.22出院。
有效治疗20天。
入院基线CEA——376；灌注结束后第二天CEA（2024.7.6）——247；出院当天复测CEA（2024.7.22）——65。
出院后，患者继续同步靶向和化疗的联合治疗方案，病情控制趋于稳定，2024年9月12日，CEA回落至6.97！
所以，他的病情，为什么可以如此峰回路转？
我在下面这个老贴中曾经介绍过他的病情，如果想进一步了解详细情况的，可以点击下方蓝字：
病情分析
这是一个非常典型的靶向耐药进展患者，奥希替尼耐药，出现恶性胸水，合并CEA爆表改变。
人体是由各种脏器组成的，各种脏器间充满了血液供应，所以，在传统的治疗方案下，无论采用口服还是静脉，最终的药物都会入血，并通过血液汇聚到各个脏器，从而发挥杀灭肿瘤的作用。
但是，胸膜腔，是肺和胸壁结构之间的自然间隙，是人体的第三间隙，简单来说，血流不可及。
当然，不排除有一些药物会通过渗透的方式进入其中去杀灭窝藏在里面的癌细胞，但是这种强度的治疗，只不过是隔靴搔痒而已。
所以，我们可以看到，有很多药物上市临床研究，都很喜欢把恶性胸腔积液排除在外。
而在无论是口服药物、还是静脉药物的传统治疗模式下，面对恶性胸水，往往效果不好。
很常见的一种现象，就是身体上其他地方都控制得挺好，但就是胸水搞不定，然后长期带着胸管，只能边引流边吃靶向药或边打化疗。
但，效果仍差强人意。
其实，还是上面的原因。
因为，肿瘤细胞以极高的浓度聚集在一个传统用药方式不可及的边远角落里。
一方面杀不死，一方面又是药物的小规模刺激，这种情况就会快速滋生耐药细胞株。
等到癌细胞彻底改头换面装备升级，冲出温柔区全面占领高地时，就什么都晚了。
前面那个病人，从CEA376开始，打完胸腔热灌注化疗，第二天复测CEA，就掉到247，出院当天CEA只有65，出院1个半月后CEA只剩6.97。
这背后，离不开胸腔热灌注化疗对胸膜腔肿瘤细胞超强的杀伤作用：
1. 肿瘤细胞不耐热，而正常细胞耐热，在45℃热水灌注的条件下，有助于利用肿瘤温度耐受性差的特点杀灭肿瘤细胞，保全正常细胞。
2. 因为是第三间隙用药，基本隔绝血液系统，所以可以大剂量局部灌注化疗药物，强力杀灭肿瘤细胞，同时避免全身的毒副作用。
3. 在相对高温的情况下，细胞通透性增加，化疗药物通透性更好，化疗药物可以渗入肺组织达3~4 mm，可以有效杀灭胸膜表层的肿瘤团块。
4. 在有效的机器运转下，这种充满化疗药物的灌注液，可以在控温恒速的条件下，实现对整个胸膜腔的无死角、持续冲刷和浸泡，在里面持续杀伤肿瘤细胞，最终实现非常优秀的局部治疗效果。
这是2017年在Medicine上发表的一篇meta分析，纳入了5项小样本研究，包括一项随机对照干预临床研究（RCT）。
从结果来看，没进行热灌注化疗的人群中位生存时间一般在6个月左右，而进行了热灌注化疗的人群中位生存时间最低也超过了12个月，甚至有一个达到了24个月！
自从前段时间发布那个帖子介绍胸腔热灌注技术后，就有不少朋友过来咨询。
我发现，全国各单位的医疗平台，对胸腔热灌注技术的认识，存在很多偏差。
很多平台的所谓胸腔灌注治疗，就是直接向胸膜腔打药，或者打热水，然后夹闭一段时间，然后松开管子引流。
这些操作，在我看来，都是不太严谨的。
为什么？
正因为如此，我们在面对恶性胸水引流时，常常会出现引流不净的情况，就是因为积液被包裹了。
这种情况下，注射体内的化疗药物，同样可能被包裹，而无法有效地遍及每个角落。
其次，打热水/热化疗药的方式，温度很难稳定，因为人体是具备散热功能的，这就意味着刚打进去是热水，没一会就凉了，起不到持续的热杀伤作用。
所以，要采用胸腔热灌注化疗处理恶性胸水，第一步，是在胸腔镜的条件下，松解胸膜腔黏连带，移除蛋白渗出物和纤维条索，彻底打通胸膜腔，不要留下任何死角。
在此基础上，我们需要在胸膜腔的高位和低位各留置一条管道，上管为输入管道，下管为输出管道，然后把含有高浓度化疗药的灌注液，以控温恒速的方式从上管输入、下管输出，持续不断地冲刷胸膜腔的每个角落。
上图，就是我们中心开展胸腔热灌注化疗的一些基本情况：最上面是系统的控制面板，从中我们可以监测循环灌注的温度及流速；左下图是现场实际图，可以看到运转机器以及监测环境；右下图是设备情况。
一些体会
最后，来聊一聊靶向的耐药问题。
我过去常和大家说，靶向耐药有三大要素：基因特点、干预模式和肿瘤负荷。
其中，肿瘤负荷是最重要的。
换句话说，今天，无论何种基因特点或干预模式，如果不能最大程度地杀灭肿瘤，使得肿瘤负荷得到有效控制，那耐药问题就不可避免。
因为在特定的环境压力下，只要具备了充分的样本量，任何生物都会在自然选择中发生演进，这里自然包括肿瘤细胞。
但是，一旦出现恶性胸水，癌细胞就得以龟缩在一个传统药物难以企及的自然腔隙里繁衍生息、等待耐药契机的出现。
所以，当时这个病人从武汉远道而来后，也曾委托亲友在广州各大医疗平台间咨询，也有专家推荐参加各种新药临床试验，但都被我劝住了。
其背后的原因就是，敌人的老巢就在胸膜腔，传统的口服/血液用药打不到，这种情况下要想获胜，只能深入虎穴，用有针对性的高浓度化疗药、用肿瘤细胞不能耐受的高温，持久地灌注、狠狠地冲刷才行。
然后，直到他们被消灭殆尽，我们只需要重新启用传统用药方法，就可以起到意想不到的效果。
而不是舍本逐末地一味追求所谓新药。
这个患者在出院后，遵照我们的医嘱，依然继续口服原先的靶向药，同时配合培美曲塞维持治疗，并在这种简单、低毒、可持续的方案加持下，让体内的肿瘤负荷进一步降低，直到癌胚抗原接近正常水平。
要知道，他现在的所有方案，都曾经被证实无效过！
他曾经用着这个方案，4个月后，却让体内的CEA从19.3飙到376；
而现在，同样的方案，却只用了3个月，就让体内的CEA从376恢复至正常！
面对进展期肺癌，我们很多情况下确实需要与瘤共存，但要想长期共存，得有一个大前提：先把他们彻底打趴下，再也爬不起来！
正所谓：以战争求和平则和平存，以妥协求和平则和平亡。
