反映肿瘤增殖能力的ki-67，到底如何用于预测肺癌预后?
健康
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2024-07-22 18:00
广东
在日常工作中，除了传统的TNM分期之外，我们还可以结合影像特点、高危因素、驱动基因、手术范围、淋巴清扫等，实现对肺癌预后、复发风险的综合判断，从而决定随访方式乃至辅助治疗。但是，翻开肺癌的病理报告单，在免疫组化一栏有这样一个指标，总是会引起大家的注意，却又一直没得到官方的认可。Ki-67&细胞增殖周期
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所谓细胞周期，指的是细胞完成有丝分裂所需的一整个过程。在细胞周期当中，基于DNA合成状态，分为四个阶段：1. G1, DNA合成前期，这个阶段细胞会合成储备一些DNA复制所需的原材料，包括RNA和蛋白质；2. S，DNA复制期，在这个阶段，细胞内完成遗传物质翻倍；
3. G2，DNA复制后期，在这个阶段，因为遗传物质已经翻倍，即将开始细胞分裂，因此细胞会为细胞裂解准备相关原材料；
4. M，有丝分裂期，这个阶段结束，一个细胞将会变成两个细胞。但除了这四个阶段之外，细胞周期还有一个特殊的阶段，就是G0，即静止期。简单来说，一个细胞在不分裂的状态下，就会沉寂在G0期，而一旦活跃增殖，即进入G1/S/G2/M期。而Ki-67恰恰就是这么一个指标，它在G0期几乎不表达，当细胞进入G1后期后才开始出现，并随着细胞周期的推进，在最后的M期（有丝分裂期）达到高峰。所以，一直以来，Ki-67蛋白表达水平，被视为可以代表细胞增殖能力的生物标志物。举个例子，一个肿瘤如果测出来Ki-67表达呈5%，说的就是有5%的细胞出现了Ki-67表达，则意味着有5%的细胞处于增殖阶段。一直以来，Ki-67都被视为一种重要的生物标志物，可为多种恶性肿瘤的预后评估提供重要参考，比如乳腺癌、胃癌。那么，它真的没有意义吗？
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研究分享
检索pubmed，发现近5年内关于Ki-67在肺癌预后探讨的相关研究，只有3篇。
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但在2018年，Ki-67曾有过一次高光时刻，站在绝对的C位，发表于<呼吸病研究>杂志。在这个研究中，作者系统地综述了Ki-67在肺癌领域近20年的研究结果，并进行了一次meta分析，旨在探讨Ki-67对肺癌预后到底有没有提示价值。最终，纳入108项研究，囊括14732名研究对象。我相信，漫漫历史长河中的庞大的样本量，可以帮助我们更加客观地反映Ki-67的预后意义。Ki-67高表达的肺癌患者，死亡风险升高12%，差异达到统计学意义；Ki-67高表达的肺癌患者，复发风险升高89%，差异达到统计学意义。
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背后原因
可为什么这么一个随处可见、简单好用的指标，在目前的实际工作当中，却鲜少被提及，背后原因到底是什么？等我翻看研究全文，细细查看每个入组研究的具体信息后，发现了几个问题：在所有纳入研究中，关于Ki-67的数值具体多高才算是高Ki-67，缺乏足够的共识。而在其余研究中，最低的选择节点以5%为界区分Ki-67，而最高的选择节点以75%为节点区分Ki-67。即我虽然知道这个指标高了不好，但这个指标冲到多少就算高，却没有明确的标准。第二、目前关于Ki-67的研究，在变量纳入上，没有全面纳入现行主流预后指标，诸如CT表现（磨玻璃/实性/实性成分百分比）、病理亚型、高危因素、驱动基因等问题。这就造成了一个问题，尽管结果已经支持Ki-67在肺癌的预后意义，但是这样的意义是否在校正主流强势预后因素的前提下，还依然有效，这个不得而知。换句话说，Ki-67这种预后价值，是否更是一种狐假虎威：看起来是Ki-67，实际上却是Ki-67身后的诸多已经广为认可的预后因素在发挥作用。年代久远、信息陈旧、缺乏创新、不是靶点、和治疗也扯不上关系，那自然就成了被遗忘在某个角落当中的老物件了。
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如何充分利用Ki-67？
Ki-67是老物件，就像上面图片的这个缝纫机一样，正在慢慢消失在历史长河中。确实，作为一个可以提示增殖能力的生物标志物，它本该可以一定程度弥补现阶段肺癌预后评价的不足。因为，现存关于肺癌远期效果的相关评价标准中，包括病理、影像和基因，都是一种等级标准，类似于分班系统，基于成绩的高低，把所有学生分成了优等生、中等生和差等生。而Ki-67更是一种状态标准，将学生区分为努力学习的学生和偏于懈怠的学生。但是，由于前文所述的一系列问题，这个努力/懒散的评价方法，一方面缺乏统一标准，一方面也缺乏明确的独立性意义。
在前者，我们确实是可以通过设置更高的阈值，来筛选更危险的增殖状态。比如，我们可以选取现行Ki-67研究的最高节点，75%进行选择评估。因为在Ki-67>75%的状态下，不论Ki-67结果如何，这个状态在以往所有研究中，都会被无一例外地判定为高表达状态，自然更有可能表现出更短的生存时间和更快的复发状态。但是，即便如此，我们依然无法将这个节点的预后价值，上升到独立于影像/病理/基因的程度。既没标准，又不独立，这在讲究证据的时代，对于一个以预测预后为己任的生物标志物而言，是致命的打击。
就像水上的浮萍一样，看起来很美，但却无法承载任何压力。既然如何，我们又何必自寻烦恼，纠结在这么一个不重要的影响因素上呢？最后，给大家推荐几本优秀的抗癌书籍，希望它们能够帮助到大家。![]()
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