最近几年，肺癌涌现出了大量新型治疗手段，其中最出彩的就是靶向治疗。
在这种疗法的加持下，患者可以以非常低的身体代价获得长久的肿瘤控制以及肿瘤退缩。所以，追求更长的有效控制，并在尽可能长的时间内不要发生耐药，是每个接受靶向治疗患者的最大心愿。那么，具体到个人，靶向治疗能控制肺癌多久？背后主要是哪些影响因素在起作用？![]()
在结合自身临床体会及既往循证医学证据的基础上，我认为，影响靶向耐药的决定因素有三个，分别是：
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基因特点
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这是2018年发表在<柳叶刀呼吸病>上的一项II期临床研究，旨在从基因水平探索影响EGFR靶向药效果的关键因素。最终，这项研究从全国15个医疗中心筛选出现EGFR突变的转移性肺腺癌，给予一线吉非替尼口服治疗。所有患者接受血液中的NGS检测，评估EGFR基因状态及其改变。分析显示，一线口服吉非替尼的客观缓解率为72.1%，中位无进展生存时间为9.5个月。进一步的分析发现，患者的基因状态和吉非替尼的控制效果密切相关：研究者基于患者的基线EGFR突变状态，可以分为三组：组2 EGFR突变合并抑癌基因突变（TP53、RB1和PTEN）（n=97）组3 出现合并其他驱动基因突变的情况（MET、ERBB2、KRAS、RET、ROS-1）（n=24）中位无进展生存时间，组1 vs 组2 vs 组3=13.2 vs 9.3 vs 4.7 个月。![]()
简单来说，越纯的基因表型，越不容易耐药；
其背后的道理是，基因特点越庞杂，肿瘤克隆越复杂，就越容易引发耐药。
而在庞杂的基因状态下，合并抑癌基因属于中间档位，而合并致癌基因则往往效果最差，最容易发生耐药；
其背后的道理是：致癌基因的存在，往往意味着同时激活的多条可以有效促进生长的信号通路，在这种情况下，单纯抑制EGFR及其下游通路自然效果较差。![]()
干预模式
靶向治疗最大的优势来自精准。因为精准，所以有效且副作用低；
而靶向治疗最大的问题，也是精准，因为精准，所以难以杀灭其他对靶向药不敏感的细胞株。
在这种情况下，为了提高靶向治疗的控制效果，联合其他治疗方案的干预模式，就应运而生了。这里主要有三种方向，第一，联合化疗；第二，联合抗血管药；第三，联合其他靶向药。针对晚期肺癌，单药奥希替尼中位控制时间为18.9个月（FLAURA），而联用化疗后，这个控制时间达到29.4个月（FLAURA2）。ADAURA联合化疗组——分期越晚
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ADAURA单纯靶向组——分期越早![]()
从图中可以看出，基于化疗的联合模式，带来了更好的治疗获益。在ADAURA研究中，联合治疗组普遍分期越晚，却因为化疗的存在，拉平了和单纯靶向组本应存在的预后差异。
此外，最近ICTAN研究结果发布，发现在化疗加持下，术后口服埃克替尼1年即可实现对II-IIIA期肺癌的长久控制，DFS、OS双双取得满意效果。
在这些数据的背后，体现出的就是化疗对靶向治疗的增敏作用。
第二、在联合抗血管药物方面，靶向联合应用的开发就曲折很多。
比较早年的探索，是厄洛替尼联合贝伐珠单抗，这种联合治疗的方式曾经在2019年的柳叶刀肿瘤学上大放异彩，证实可以有效延长厄洛替尼单药下的疾病控制时间（16.9个月 vs 13.3个月，P= 0.016）。
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但在2020年的ASCO上，更新的总生存数据却失去统计学意义，其中，联合贝伐单抗组中位总生存时间为50.7个月，单药组为46.2个月。奥希替尼也曾经探索过此类研究，比如2022年<胸部肿瘤杂志>就曾经刊载了WJOG9717L研究，分析发现奥希替尼联合贝伐单抗无法带来显著延长的疾病控制时间（联合 vs 单药，22.1月 vs 20.2月，p=0.213），以及总生存时间（联合 vs 单药，33.3个月 vs 36.5个月，P值无统计学意义）。![]()
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而在2024年ASCO上，奥希替尼＋雷莫西尤单抗（Ramucirumab）的联合治疗模式同样折戟沉沙。研究发现，在奥希替尼的基础上额外应用这种抗血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）的人源化单克隆抗体，并没有带来更好的总生存结果，联用组和单药组的中位总生存时间都是43.4个月。但是，联用治疗组表现出更大的出血风险和治疗副作用。这方面目前最闪亮的数据，莫过于近期发表在新英格兰医学杂志的一篇文章，探索拉泽替尼联合埃万妥单抗的临床效果。其中，埃万妥单抗（Amivantamab，亦称JNJ-61186372）是一种全人源的双特异性抗体，可以同时抑制EGFR和MET受体，从而通过阻断这些受体下游的信号转导通路，抑制肿瘤生长，目前主要应用在治疗具有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌人群。最终的研究表明，这种双靶向的联合治疗，带来了比传统奥希替尼单药更好的治疗效果：中位肿瘤控制时间是23.7个月 vs 16.6个月，差异达到统计学意义。不过，目前这个研究的总生存数据尚不成熟，无法判断其PFS获益能否最终转化为OS获益。所以，结合以上研究，联合治疗虽然有可能带来更好的效果，但也不是什么联合都有效，目前最有效的联合方案，仍然是联合化疗。在我看来，和基因特点、干预模式相比，直接影响靶向耐药时间的最重要因素，是肿瘤负荷。理论而言，一个地区如果虫害本来就很少，怎么打农药都是不容易发生耐药的；但是，如果一个地区已经爆发了蝗灾，那打农药分分钟就耐药了。![]()
在靶向药，也是如此。
比如，针对晚期肺癌一线奥希替尼的FLAURA研究中，所有患者采用奥希替尼的中位控制时间是18.9个月。
但是，在针对早期肺癌术后辅助治疗的ADAURA研究中，在2020新英格兰首次揭幕无疾病生存时间时可以看到，截止随访期18个月，进展比例不足10%。
晚期一线奥希替尼，吃18个月，耐药50%；
术后辅助奥希替尼，吃18个月，耐药不足10%。
这就是肿瘤负荷的影响，放在埃克替尼也是一样的。
一个晚期一线控制11个月的一代靶向药，却可以在EVIDENCE研究中，放心大胆地使用2年的标准口服方案。
背后的关键因素，就是肿瘤负荷。
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今天跟大家聊聊靶向耐药的那些事。
从以上我们可以看出，影响靶向药耐药的几个关键因素，包括基因特点、干预模式和肿瘤负荷。
这些知识点可以很好地帮我们回答以下问题：
Q1：术后辅助靶向治疗，会不会容易耐药？
答案是否定的，因为这时候，人体内的肿瘤负荷都被大幅度清理掉了。
在极少的肿瘤负荷下，靶向治疗是不容易诱导出耐药细胞株的。
所以，我们可以看到，在ICOMPARE研究中，无论是口服埃克替尼1年还是2年的患者中，进展后如果再次口服埃克替尼，依然可以实现66.7%的客观缓解率，基本与晚期埃克替尼的一线控制效果持平。
这背后的原因，就是吃够1年/2年后停药的患者，之所以发生耐药，是因为停药导致的抑癌作用消失，而不是基因演进下的克隆改变，所以在重新使用时候依然是有效果的。
Q2：对个人而言，如何才能更好地延长耐药时间？
这个主要针对晚期患者，因为晚期患者的治疗手段更局限，对这部分患者而言，靶向药能吃多久，直接关系到自己能活多久，所以非常重要。
那么，具体应该怎么做呢？
我的理解是，需要尽可能平衡这三者的关系，简单而言就是：
用联合的手段确保基因型不演进，最大程度地消除肿瘤负荷。
首先，是优先采用联合手段，这样的方法可以最大程度缩小肿瘤，杀灭肿瘤细胞，提高杀灭效率，减少肿瘤演进风险。
快刀斩乱麻，避免让一个尚且呆萌纯真的单克隆肿瘤，修炼成一只奸诈狡猾的老狐狸。
其次，是在肿瘤即将进入平台期时，以合适的手段，最大程度地移除肿瘤负荷。
为什么是平台期？
因为平台期时肿瘤负荷最小，此时，局部治疗可以最大程度地移除肿瘤负荷。
为什么不是平台期后？
因为在平台期看似稳定的控制下，真实情况是肿瘤内在的演进压力和外在的治疗效力达到平衡，所以在这个阶段下，肿瘤可以生存，但生存状态又不太好，演进的动力是最强的。
我们可以看到，在靶向平台期后，肿瘤往往发生进展，而不是继续缩小。
平台期看似平静的海平面下，是基因演进的汹涌暗流，是肿瘤细胞闯关东，平台期前的干预，就是为了最大程度地规避基因的演进风险。
所以，联合手段最快缩瘤、平台期前的果断灭瘤，掌握好了这两点，我们就拿住了靶向耐药的七寸。
自然，就会为我们实现最长效的靶向控制。
持续稳定的靶向控制，想想都香！
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