非小细胞肺癌在过去十年，发生了翻天覆地的改变，其中最重要的是诞生了靶向治疗。它不仅带来了更好的治疗效果，也让我们对肺癌的理解进入了更加深刻的基因层面。
这个药是如此的好，不仅效果好，而且副作用小，所以当面对一个有靶向治疗机会的患者，你绝大多数医生都会毫不犹豫地选择靶向治疗。
甚至乎，有一段时间，衍生出了一个专有名词，叫做target therapy-addiction。
简单来说就是对靶向药的高度依赖。
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在pubmed上，以target therapy-addiction和lung cancer为关键字去检索，依然可以找到124篇高度契合的相关报道，可见其影响力深远。但是，这么好用的靶向药，明明很有效，怎么突然间就要停了呢？
这就是我们今天要探讨的问题——药物假期（DRUG HOLIDAY）。
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药物假期
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在我的知识体系中，药物假期的首次报道，见于2021年的世界肺癌大会，由广东省人民医院的吴一龙教授提出。指出针对晚期肺癌患者，在靶向治疗有效的情况下，在同时满足以下三个条件后，说明体内没有活跃的肿瘤负荷，可以考虑停用靶向药：但由于是一个小型探索，未有相关研究结果见刊，因此，关于药物假期的讨论，绝大多数停留在纸面上。
但是，最近，DRUG HOLIDAY的相关研究，在JAMA ONCOLOGY正式发表了。
在这个研究当中，作者筛选2020年6月到2022年7月在广东省人民医院接受靶向治疗的晚期不可手术非小细胞肺癌，并在有效缩瘤后给予局部强化治疗（手术/放疗），最终实现放射学未见明显肿瘤残余的高度选择性患者，总共60例纳入研究。
所有患者治疗期间定期监测 ctDNA水平和CEA水平，当两者均达到阴性条件且影像学依然未见明确肿瘤病灶时，予以停用靶向药；
直至ctDNA转阳或CEA异常上升或影像学查见异常肿瘤病灶，即恢复靶向药口服。 Q1：在DRUG HOLIDAY模式下，平均控制时间有多久？整组患者中，EGFR突变患者56例，而ALK突变患者4例。在这种情况下，整组患者在入组后的平均无疾病控制时间为18.4月，这意味着在局部治疗直至肿瘤消失后，所有患者依然在DRUG HOLIDAY的设计理念下，平均稳定了18.4个月。结合治疗前全组平均口服靶向药12个月的基础数据，因此全组患者通过靶向降期+手术+旷置药物治疗的方式，实现了平均30个月的疾病控制时间，远长于FLAURA的18.9个月的控制数据。
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Q2: 在DRUG HOLIDAY模式下，患者之间的疗效异质性有多大？
在随访结果方面，研究者基于末次随访结果，将全组患者分为3组：组A，在末次随访依然未见异常信号，处于持续停药阶段，有14例。
组B，在末次随访出现ctDNA/CEA异常信号，而影像学未见明显异常，因此重新口服靶向药，有31例。组C，在末次随访影像学出现病灶进展，而不论ctDNA/CEA水平如何，因此重新口服靶向药，有15例。▲ 点击图片后可放大查看
研究发现，三组患者之间的疾病控制时间存在明显差异，其中，A组自然没有复发迹象，B组中位无进展时间20.2月，而C组控制时间最短，中位只有5.5月。
Q3：在DRUG HOLIDAY模式下的复发状态，重新使用靶向药的有效率如何？
当药物假期结束并重启靶向药物口服后，发现绝大多数患者依然表现出对靶向药的高度敏感性，总体的客观缓解率达到96%。包括50%的完全缓解（CR）和46%的部分缓解（PR），而只有4%的患者保持稳定（SD）。
依照研究者讨论分析，CEA（癌胚抗原）对于识别肺癌复发的敏感性和特异性并不高，因此，不推荐将其视为复发风险增加的评估标志。但是对那些初始状态即合并CEA增高的患者而言，CEA与影像学进展存在较大相关性，此种情况下，CEA增高的临床意义将更为显著。
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写在最后在过去10年间，肺癌诊疗发生了巨大的转变：靶向治疗的从无到有，免疫治疗的迅速发展，以及磨玻璃肺癌检出人群的不断增加。
更多的治疗手段、更好的治疗效果、更新的诊疗理念，无一不让这个病种充满希望。
但是经过10年的发展后，目前肺癌诊疗的进展速度却趋于平缓，EGFR、ALK三代靶向药后一直没有更新，ADC数据依旧不令人满意。
免疫治疗更像一辆早就要发动的汽车，却意外地停留在原地，等候着一波波的新药挤压早已拥挤不堪的空间。
可以说，未来的肺癌诊疗，重点在解决一个个垂直赛道的细分问题，在保持现有底牌不变的情况下，如何让治疗更精细，让效果更突出，才是发展的重点方向。
药物假期，就回答了这么一个具体问题：
针对那些肿瘤得到良好控制、血清学长期保持阴性的患者，是否可以尝试停用靶向药、减轻身体负荷，还能确保治疗效果不变？
从发表的治疗反应来看，至少有相当一部分患者是可能通过这种疗法获益的。
但C组5.5个月的控制时间，也让全方位铺开这样的治疗存在一定的风险和不安。
唯其如此，在未来的发展方向上，如何筛选有效患者开展药物假期，应该是一个值得深入探讨的问题。
此外，在这个研究当中，所有患者初入组均为晚期不可切除状态，在平均靶向要控制12个月以后接受局部治疗（手术/放疗），最终在旷置靶向药的前提下实现了额外18.4个月的控制时间。
这意味着，12个月靶向+手术/放疗，达到近30个月控制时间，远长于标准FLAURA、长期口服靶向治疗所能达到的18.9个月时间。
所以，这也是从另外一个角度，以前瞻性证据的角度证实，降期稳定后局部干预的重要性。
前沿理念，联合手段，有效筛选，才能诞生真正优秀的生存结局。
在这样的前提下，药物假期才能达到四两拨千斤的效果。
