2020.11出现痰中带血，CT检查发现肺部占位并伴胸膜转移，12.4穿刺肺腺癌，送检基因检测携带EGFR L858R突变，于是口服奥希替尼。
后病灶持续缩小，但在口服奥希替尼29个月后（2023.5），发现病灶开始增大，考虑药物治疗效果不佳，但复查PET/CT依然没有看到胸腔外的进展情况。
于是在2023.5.7接受手术治疗，姑息性切除肺部肿瘤和胸膜结节，术后可见肺部残留肿瘤细胞，胸膜结节也有癌转移状态。
标本送检基因检测，回报EGFR L858R突变，于是术后继续口服奥希替尼。
但是，手术后10个月，返院复查发现癌胚坑原（CEA）升高。
癌胚抗原，正常值为0~5ng/ml。
2024.3.1——CEA 19.3；2024.3.26——CEA 26.8。
复查PET/CT提示，胸膜多发小结节，符合转移性改变。
2024.4停用奥希替尼，改用阿美替尼。即便如此，还是没有改变CEA继续上升的趋势，甚至还越来越猛。
2024.5月初，CEA升到30+。
2024.5.28——CEA 60；2024.6.12——CEA 227。
2024.6复查PET/CT，提示病灶广泛进展，并出现胸腔积液。
针对肺部病灶进行肺穿刺，再次送检基因检测，EGFR L858R的主突变依然存在，但原先的HER2扩增消失，转而为EGFR拷贝数增加，除此之外，并没有看到特别有指导意义的突变位点。
怎么办？
束手无策之际，患者找到我们。在详细了解病情后，我们进行了科内讨论：
1. 患者的癌胚抗原（CEA）从今年3月开始不断上升。5月后，上升速度进一步加快，据此评估，CEA可以作为该患者反映病情的重要评价指标。
2. 患者的PET/CT发现病灶广泛进展，符合三代靶向药耐药的表现。
3. 患者最近一次穿刺结果提示：在EGFR敏感突变的基础上出现了EGFR扩增，考虑出现EGFR依赖性耐药机制，未来的诊疗方案应该围绕敏感靶向药设计，同时更多考虑联合用药。
4. 患者胸膜转移，PET/CT发现胸腔积液，胸腔外未见肿瘤证据，由此符合局限进展诊断。
由此，可以考虑针对胸膜进展、恶性胸水开展胸腔热灌注化疗，以高浓度的局部灌注化疗，最大程度地杀灭局部肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，同时控制胸水。
然后在此基础上，以化疗配合靶向药进行联合探索。
正如既往帖子中所总结，影响靶向治疗耐药的三大因素，分别是基因特点、肿瘤负荷和干预模式。
那么，这种方式，就是在尽可能降低肿瘤负荷的前提下，开展有效的联合干预方案，从而尽可能提高治疗效果。
患者及家属反复商议考量后，接受了这个方案。
于是，在2024.7.2、2024.7.3以及2024.7.5，我们为患者进行了胸腔热灌注化疗，结束后以培美曲塞单药进行静脉化疗。
但是，患者在热灌注化疗结束后，出现了严重的漏气反应，最终在多次高糖胸膜闭锁治疗后好转，于2024.7.22出院。
有效治疗20天。
入院基线CEA——376；灌注结束后第二天CEA（2024.7.6）——247；出院当天复测CEA（2024.7.22）——65。
病情反思
1. 肿瘤细胞不耐热，而正常细胞耐热，在45℃热水灌注的条件下，有助于利用肿瘤温度耐受性差的特点杀灭肿瘤细胞，保全正常细胞；
2. 在封闭的胸腔环境下，化疗药物局部浓度高而血液浓度低，有助于提高局部控制效果而降低毒副作用；
3. 在相对高温的情况下，细胞通透性增加，化疗药物通透性更好，化疗药物可以渗入肺组织达3-4mm，起到优秀的局部治疗作用。
说到这儿，可能就会有人发出灵魂拷问了：首先，胸腔热灌注有没有实际证据？而不仅仅是嘴上说说，理论可行。
其次，胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有写进NCCN指南？为什么没有在临床广泛开展？
我试着回答一下：
Q1：胸腔热灌注有没有实际证据？而不仅仅是嘴上说说，理论可行。
现在已经进入了循证医学时代，凡事都要讲证据。
这是2017年在Medicine发表的一篇meta分析，纳入了5项小样本研究，包括一项随机对照干预临床研究（RCT）。
从结果来看，那些没上热灌注化疗的人群中位生存时间一般在6个月，而进行了热灌注化疗的人群中位生存时间最低也超过了12个月，甚至有一个达到了24个月！
所以，在严格筛选的前提下，胸腔热灌注化疗是有效果的。
Q2：胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有写进NCCN指南，为什么没有在临床上广泛开展？
个人认为，一个能写进指南的治疗，除了要有良好的循证医学证据以外，还应该具备可成为主流治疗方案的潜质。
胸腔热灌注治疗在恶性胸腔积液中的疗效，尽管有较为不错的临床证据和理论基础，但仍然难以改变其最多只是一种非常规治疗手段的尴尬身份。
目前，不可能会有药厂花费巨资推动这么一个看起来在经济上毫无回报的、关于胸腔热灌注化疗的临床研究。
而对医院而言，胸腔热灌注化疗尽管存在一定的优势，但其局限性也很明显，加之床位普遍紧张，于是，这个费时费力又不讨好的治疗手段也只能被暂时旷置了。
写在最后
