国产天命人终于要硬刚进口杨戬了！伏美替尼你紧张不紧张？
健康
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2024-08-27 18:00
广东
作为国内首款3A游戏，其精良的制作吸引了无数人跟风。但，眩晕的3D效果以及实时战斗的游戏特点，却让无数人卡在了金池长老的第一关。可是，如果我告诉你，最近在肺癌界也出了一个《黑神话：悟空》，其中的国产天命人，在经历多年打磨后，终于也准备挑战神装杨戬。 ![]()
裸装天命人vs神装杨戬
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2024.8.16，中国药物临床试验登记与信息公开平台上，公示了一项随机对照Ⅲ期临床研究，吸引了众多人的目光。研究针对携带EGFR突变且伴脑转移的非鳞非小细胞肺癌，比较使用伏美替尼联用化疗和奥希替尼的有效性和安全性。
在以往的三代药物临床研究中，为了获得更加显著的临床效果、也为了更顺利地上市，所以三代药都无一例外选用一代药作为对照组。从理论上，不论是一代药、二代药、还是三代药都是与EGFR酪氨酸激酶结构域结合，从而阻止EGFR磷酸化，进而抑制下游的信号通路，抑制肿瘤生长、侵袭转移。但是，一代药和三代药，存在显著的疗效区别，尤其是在最需要快刀斩乱麻的晚期肺癌群体中。首先，一代药对结构域的结合，是一种竞争性的抑制作用，简单来说，不够紧密。而三代药对结构域的结合，是不可逆的，更加紧密，所以，发挥疗效也更持久。此外，三代药可以更好地透过血脑屏障，因此可以在颅内发挥更好的控制效果，而一代药普遍透过血脑屏障能力较弱。
基于以上两点，基本上所有三代药都是吊打一代药，因此，所有上市的临床研究，都选择一代药作为对照组作为比较。要知道，奥希替尼作为阿斯利康的王牌产品，其面世最早，使用最多，且在国际顶级期刊多次发表过研究数据，当之无愧为三代药中的佼佼者。作为挑战者以及研究发起方，艾力斯医药除了要免费提供伏美替尼之外，更要以全价的方式从阿斯利康购得奥希替尼，所以相关的投入将会非常巨大。而作为注册类、随机对照、国际多中心临床研究，在证据级别上属于单体研究的证据天花板，没有之一，研究结果一出，就可能直接改写指南。在这样的背景条件下，伏美替尼要想挑战奥希替尼，像不像《黑神话.悟空》中的天命人挑战杨戬？并且只有一次机会。![]()
伏美替尼的底气
既往研究中发现，在EGFR结合域中，存在一个由疏水性氨基酸组成的口袋结构，可能带来耐药问题。而伏美替尼在结构上的最大特点，是通过引入强疏水性的三氟乙氧基吡啶结构，让其可以更好地与这个疏水口袋结合，从而提高亲和力，改善治疗效果。![]()
2022年11月，《柳叶刀呼吸病》刊载了一项随机对照临床研究，在携带EGFR突变的转移性肺癌患者中比较伏美替尼和吉非替尼的控制效果。结果发现，伏美替尼实现了20.8个月的中位控制时间，远高于吉非替尼的11.1个月，差异达到统计学意义。伏美替尼，首次在随机对照临床研究中，把晚期一线单药靶向的控制时间，突破至20+个月。FLAURA研究——奥希替尼单药控制时间18.9月；
AENEAS研究——阿美替尼单药控制时间19.3月。
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此外，前期研究发现，伏美替尼在体内主要代谢为AST5902，而无论是伏美替尼本身还是AST5902，均可以有效抑制EGFR敏感突变肺癌的生长活性，并快速透过血脑屏障。这就意味着，理论而言，伏美替尼能够以更高的浓度在颅内发挥更加持久的作用，从而实现更好的颅内控制效果。在前文提及的FURLONG研究中，针对那些初诊合并脑转移的患者，伏美替尼80 mg/天口服剂量即可跑出中位18个月的无进展生存时间；颅内客观缓解率高达91%，颅内疾病控制率100%。初诊脑转移患者PFS：FLAURA研究——奥希替尼，15.2月；AENEAS研究——阿美替尼，15.3月。
而2023年发表于《BMC Medicine》的研究中，作者通过纳入两项前瞻性临床研究分析伏美替尼的控制效果，发现即便在后线治疗的脑转移患者中，伏美替尼依然保持着优异的控制效果。80 mg口服剂量对应11.6个月无进展生存时间，160 mg对应19.3个月无进展生存时间，而240 mg的无进展生存时间则因超过随访时间而无法估计。-BMC Med. 2023 Apr 28;21(1):164.
所以，原本颅内控制效果就好，而大剂量更甚，那么，如果用大剂量伏美替尼处理最难克服的脑转移，效果又怎么样呢？
为了探索这个问题，北京天坛医院曾纳入23例携带EGFR突变的脑膜转移患者，其中82.6%既往接受过三代靶向药治疗。在这个群体中，作者通过大剂量伏美替尼合并鞘内注射化疗药物治疗（甲氨蝶呤或培美曲塞），实现了中位10.8个月的无进展生存时间。-X. Zheng, et al. 2023 ESMO. 1346P.
南京胸科医院治疗团队纳入19名携带EGFR突变的脑膜转移患者，所有患者都曾接受过三代靶向药治疗并发生进展，最终探索大剂量伏美替尼联合贝伐单抗以及鞘内注射化疗药物治疗的具体效果，最终实现了11.9个月的无进展生存时间。-M. Zhao, et al. 2023 ESMO Asia 567p.
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写在最后
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基于现有循证医学证据，伏美替尼的最大优势，除了EGFR 20INS，就是颅内控制。第一，伏美替尼及其代谢产物AST5902均可以有效渗透血脑屏障并抑制EGFR突变肺癌的活性。第二，伏美替尼安全性良好，因此在临床中针对难治性脑转移患者可以在相对安全的前提下，尝试大剂量口服治疗，并实现良好的效果。所以，艾力斯医药此次发狠，其底气正是来自一系列前期研究数据。对伏美替尼来说，有勇气提出这样一个国际多中心随机对照临床研究，以针尖对麦芒的方式直面奥希替尼，就是好样的。![]()
