抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以血清中能检测到 ANCA 为突出特点的系统性小血管炎，其经典临床表型为肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下型多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。
丁香园肾脏时间邀请到四川大学华西医院肾脏科苟慎菊教授进行 2024 AAV 领域的年终盘点，就 AAV 领域科研及临床方面的突出进展 ——AAV 动物模型构建与 2024 年 KDIGO AAV 指南更新 —— 进行分享。现整理主要内容，以飨读者。
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一、AAV 动物模型构建
在 AAV 的三个亚型 MPA、GPA 和 EGPA 中，MPA 动物模型建立方式较为成熟，包括小鼠模型以及大鼠模型，但缺乏 EGPA 与 GPA 模型的有效构建方法。
最经典的 MPA 小鼠模型的建立方法于 2002 年发表，该方法的基本原理是利用抗 ANCA 最常见的抗原靶点髓过氧化物酶（MPO）的 IgG（MPO-ANCA IgG），诱导小鼠机体产生系统性坏死性血管炎和新月体性肾小球肾炎 [1]。2024 年，该研究团队于 Kidney International 杂志中发表了 GPA 与 EGPA 模型的建立方法 [2]。
图文摘要（图源：讲者 PPT）
1. GPA 模型
在第 1 天和第 2 天重复注射 MPO-ANCA IgG（75 μg/g bw），可诱导小鼠产生肺部肉芽肿性血管炎表现，肾脏出现坏死性新月体性肾小球肾炎，与人类 GPA 的表现高度吻合。
GPA 模型：重复 MPO-ANCA IgG 注射
二、2024 年 KDIGO AAV 指南要点 [3]
总的来说，与 2021 版 KDIGO AAV 指南相比，2024 版指南对于 AAV 的诊治并无太多更新，但对部分内容进行了更为详尽的阐述或调整。
2024 版指南对疾病活动性、缓解、复发以及难治性疾病进行了阐释，对未来的 AAV 相关临床研究具有重要的指导意义。
2024 版指南对于 AAV 的肾脏损伤的管理理念与 2021 版一致，对于符合 AAV 肾损害临床表现，同时 PR3-ANCA 或 MPO-ANCA 阳性的患者，建议尽快进行治疗。此外，两版指南均强调肾穿刺活检在 AAV 肾损害诊断中的重要地位。
AAV 治疗
AAV 的治疗分为诱导缓解和维持缓解两个部分。
1. 诱导缓解治疗
2024 版指南与 2021 版指南一致，对于新发 AAV，诱导缓解治疗方案推荐使用激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗。对于激素的用量，指南鼓励采用小剂量激素，主要基于一项发表于《新英格兰医学杂志》的大型临床研究（PEXIVAS）的证据 [4]。
该研究纳入 704 例 AAV 患者，评估了标准剂量口服激素与减低剂量口服激素对 AAV 的治疗效果。研究结果显示，两种激素方案的疗效无统计学差异，但在安全性方面，标准剂量组发生严重感染的概率明显高于减低剂量组，因此减低激素的剂量更具优势。减低剂量口服激素方案中，具体的激素剂量如下：
研究中小剂量激素方案
Avacopan（阿伐可泮）是补体 C5a 受体 C5aR1 的选择性抑制剂。2021 年，一项发表于《新英格兰医学杂志》的研究（ADVOCATE）在 AAV 患者中，比较了 Avacopan（60 mg bid）+环磷酰胺/利妥昔单抗，与激素（60 mg/d，逐渐减量，共 20 周）+环磷酰胺/利妥昔单抗的疗效和安全性 [5]。
结果显示，治疗 26 周后，Avacopan 组 AAV 缓解率不优于也不差于激素减量方案组；52 周时，Avacopan 组 AAV 缓解率优于激素减量方案组。但在该研究中，Avacopan 使用时间为 1 年，激素使用时间为 5 个月，因此未来需要更多证据以进一步验证 Avacopan 的疗效。
总的来说，该研究表明，使用 Avacopan 1 年的 AAV 疗效优于激素减量方案，基于此，2021 版和 2024 版指南均提及 Avacopan 可作为激素不耐受患者的替代治疗选择。
对于诱导缓解，首选环磷酰胺还是利妥昔单抗，2024 版和 2021 版的推荐比较一致：
此外。对于诱导缓解方案中的药物剂量，指南亦给出了详细建议：
血浆置换是诱导缓解的方法之一。2024 版指南推荐的血浆置换的适应证包括抗 GBM 抗体阳性，伴低氧血症的肺弥漫出血，血肌酐超过 300 μmol/L 或需要启动透析，以及肾功能快速恶化。较大的更新是将 2012 版和 2021 版指南中推荐的血肌酐切点由 500 μmol/L 降低至 300 μmol/L，主要基于 2022 年一项发表于 BMJ 的 Meta 分析 [6]。
PEXIVAS 研究结果显示，在严重 AAV 患者中，血浆置换并没有降低死亡或 ESKD 的发生率，因此并不支持血浆置换在 AAV 合并肾损伤患者中的常规应用。但同一团队于 2022 年发表的 Meta 分析结果与 PEXIVAS 研究不太一致。该 Meta 分析结果显示，对于基线肌酐 300～500 μmol/L 的 AAV 患者，血浆置换可将 12 月终末期肾病（ESRD）风险降低 4.6%，基线肌酐＞500 μmol/L 或需要透析的 AAV 患者 ESRD 风险降低 16.0%。另一项发表于 2024 年的 PEXIVAS 研究事后分析，结果提示血浆置换可改善 AAV 患者的早期肾功能，改善肾功能的最大效应发生于治疗后 4 周左右 [7]。这两项研究均支持在肾功能不全的 AAV 患者中应用血浆置换。
但同时也有学者对发表于 BMJ 的 Meta 分析提出质疑，认为肌酐＞300 μmol/L 就启动血浆置换的结论并不可靠。总的来说，对于 AAV 肾损伤患者启动血浆置换的肌酐切点，目前尚存争议。
2. 维持缓解治疗
2024 版指南推荐采用小剂量激素联合利妥昔单抗或硫唑嘌呤进行维持缓解治疗，硫唑嘌呤不耐受可用吗替麦考酚酯（MMF）或甲氨蝶呤（eGFR＜60 mL/min/1.73m² 不适用）。对于维持缓解的疗程，2024 版指南推荐为疾病缓解以后 18 个月 ～4 年。
首选利妥昔单抗单抗还是硫唑嘌呤，应根据患者情况判断：
AAV 为慢性免疫疾病，缓解后面临复发的危险。2024 版指南提出了复发的危险因素，包括：
对于复发或难治 AAV 的治疗，指南建议严重复发的患者需要重新启动诱导缓解治疗，优先考虑利妥昔单抗。难治性患者可增加激素用量，既往利妥昔单抗或环磷酰胺改为加用环磷酰胺或利妥昔治疗，也可以考虑血浆置换治疗。
2. 肾移植
指南推荐，如果 AAV 患者需要进行肾移植，移植时机是在临床缓解至少六个月以后，此外 ANCA 持续阳性不是推迟移植的指征。
小结
总的来说，虽然尚有一些争议和问题暂未解决，2024 年 AAV 领域在科研以及临床方面都取得较大进展，GPA 和 EGPA 小鼠模型的建立为进一步研究奠定了基础，KDIGO 指南结合最新研究证据的更新为临床工作提供了指导，期待新的一年能够向着攻克 AAV 更进一步。
审核 | 四川大学华西医院 苟慎菊教授
投稿 | huangwendi@dxy.cn
配图 | 讲者 PPT
