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狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏损害，具有发生率高、复发率高以及长期生存欠佳等特点，是终末期肾病的常见病因之一。近年来关于狼疮性肾炎的研究不断深入，新的治疗药物涌现，临床管理方案也在持续更新。
近期，丁香园肾脏时间邀请到四川大学华西医院肾脏科汤曦教授进行 2024 狼疮性肾炎领域的年终盘点，就狼疮性肾炎的分型、治疗进展以及最新指南对其临床管理的建议等进行分享。现整理主要内容，以飨读者。
1. 分型标准
2003 年，国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）对分型标准进行了推荐：2. 病理类型和评分标准修订意见
2018年，RPS工作组对LN病理类型和美国国立卫生研究院（NIH）肾组织活动性（AI）和慢性指数（CI）评分标准提出了部分修订意见，主要包括 [3]：对 Ⅱ 型 LN 系膜增生等概念进行了定义；
将 「 毛细血管内增生 」 更新为 「 毛细血管内细胞增多 」，由毛细血管内皮增生变化为强调毛细血管内各类型细胞的增多，包括固有细胞、内皮细胞以及来自循环的炎性细胞等；
将新月体的定义进行细化，累及鲍曼氏囊壁周长的 10% 即可诊断为新月体，可更好地对疾病活动度进行评估；
增加了 NIH 的狼疮性肾炎 AI 和 CI 评分系统，更好地指导了治疗方案的选择。
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3. 特殊类型
对于狼疮性肾炎的分型，还增加狼疮足细胞病和狼疮肾炎伴血栓性微血管病（TMA）两个特殊病理类型。（1）狼疮足细胞病
狼疮足细胞病，是 SLE 通过非免疫复合物沉积途径介导，以足细胞广泛损伤为特征的一类 SLE 相关的肾小球疾病，以往多归入 Ⅱ 型 LN。但目前发现在电镜下可见足细胞广泛足突融合（超过70%），可伴系膜区电子致密物沉积，但通常无内皮下或上皮侧电子致密物沉积，因此目前将其单独列为一种特殊病理类型。诊断标准为：（2）狼疮肾炎伴TMA
SLE 的肾脏损伤可直接由 TMA 所致，称为狼疮肾炎伴 TMA 。但需注意，狼疮患者的血管病变可能由免疫复合物引起，也可能由于抗磷脂抗体、补体调节蛋白功能异常等其他因素引起，因此需要更加仔细地甄别其病因。
狼疮性肾炎的发病涉及多种途径，包括异常凋亡、自身抗体产生、免疫复合物沉积和补体激活等，针对其发病机制，多种靶向新药应用而生，例如针对 BAFF 受体的贝利尤单抗、针对 CD20 的利妥昔单抗、针对补体系统的依库珠单抗和 Avacopan 等[4]，各类药物对于狼疮性肾炎的疗效也在探索和验证之中，截至 2024 年，相应的研究已取得一定进展。1. 贝利尤单抗
2020年，一项发表于N Engl J Med的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验（BLISS-LN）结果表明，在活动性狼疮性肾炎患者中，与仅接受标准治疗的患者相比，接受贝利尤单抗+标准治疗的患者肾病缓解的比例更多 [5]。2022 年，对 BLISS-LN 研究的一项事后分析发现，对于基线尿蛋白/肌酐比值低于 3 g/g 的增殖性狼疮性肾炎患者，加用贝利尤单抗的获益更明显。此外，在血清学高度活动、高疾病活动度的患者中，贝利尤单抗的获益更多 [6]。![]()
2023 年 NDT 上也发表了一项 BLISS-LN 研究的事后分析，指出在标准治疗方案上加用贝利尤单抗，对与新发或者复发患者均有明显获益 [7]。
2. 奥妥珠单抗
奥妥珠单抗为第三代抗 CD20 单抗。2022 年，一项发表于 Ann Rheum Dis 的研究（NOBILITY）纳入了接受吗替麦考酚酯和激素治疗的狼疮性肾炎患者，比较了在标准治疗方案上加用奥妥珠单抗或安慰剂的治疗效果，结果显示截至第 104 周，接受奥妥珠单抗联合标准治疗的患者，肾病缓解情况更优 [8]。2024 年，一项 NOBILITY 研究的事后分析发现，奥妥珠单抗联合标准治疗可更好地保护肾功能和预防狼疮性肾炎复发 [9]。3. 伏环孢素
伏环孢素相比环孢素具有更高的选择性，因此肾毒性相对较少。2021 年 Lancet 中发表的一项III期临床研究 [10]，纳入 148 例患有增殖性 LN 且尿蛋白/肌酐比超过 3 g/g的患者，将受试者随机分为两组后，分别接受标准治疗（吗替麦考酚酯+低剂量激素）或标准治疗+伏环孢素，并对受试者进行随访。2024 年，该研究的最新结果发布，显示在治疗 6 个月和 12 个月时，联合伏环孢素治疗的患者部分缓解和完全缓解率均更高，表明与传统的治疗方案相比，联合伏环孢素更具优势 [11]。除了上述药物外，许多针对 LN 治疗的临床试验正在进行中。例如选择性 JAK2 和 JAK1 抑制剂巴瑞克替尼，但前期研究未取得阳性结果，其他 JAK2 和 JAK1 抑制剂尚在研究中。国产新药泰它西普目前在 III 期临床试验中，其他新型疗法例如 CAR-T 等治疗狼疮性肾炎尚处于I期临床试验阶段。
1. LN 不同分型推荐建议
新版的 2024 KDIGO 指南强调，应根据 LN 的病理分型制定治疗方案：
（1）LN I 型和 II 型
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需要注意的是，II 型 LN 缓解后停药，易出现复发或转型，因此新版指南强调，建议使用小剂量激素联合免疫抑制剂维持治疗。（2）LN III 型和 IV 型伴或不伴 V 型
对于 III 型和 IV 型伴或不伴 V 型 LN 的诱导治疗，新版指南最为突出的更新点为将贝利尤单抗作为增殖性 LN 的一线治疗方案，建议贝利尤单抗与霉酚酸制剂（MPAA）或环磷酰胺联合应用。此外，新版指南强调需要避免激素等药物的不良反应，推荐在 24 周之内尽快将激素的剂量减少到每天 5 mg 以下。新版指南对诱导治疗期不同方案进行了激素减量推荐：![]()
对于 III 型和 IV 型伴或不伴 V 型 LN 的维持治疗，新版指南强调疗程不应少于 36 个月，以及强的松剂量需减至 5mg/d 以下。若诱导期曾使用贝尤利单抗，维持期可继续使用贝利尤单抗，疗程不少于 2.5 年。此外，新版指南根据国外的研究证据，指出若完全缓解持续 12 个月以上，在使用羟氯喹、吗替麦考酚酯和生物制剂维持治疗的前提下，可尝试停用激素。（3）LN V型
V 型 LN 的治疗方案与既往差异不大，在基础的支持治疗中可以早期加用羟氯喹。（4）LN 合并 TMA
2. 疗效评估
根据尿蛋白水平、肌酐等指标，LN 的治疗效果分为：- 完全缓解：诱导治疗 6~12 月内，尿蛋白定量<0.5 g/24h，或尿蛋白/肌酐比值<500 mg/g或<50 mg/mmol，无活动性尿沉渣；血清白蛋白>35 g/L，SCr 正常或升高≤基础值的 10%~15%。
- 部分缓解：诱导治疗 6~12 月内，尿蛋白较基线值下降>50%，且尿蛋白定量<3.0 g/24 h；血清白蛋白>30 g/L，SCr 升高≤基础值的 10%~15%。
3. LN 复发
LN 复发率很高，完全缓解者复发率 39%~64%，部分缓解者复发危险为前者的 6.2 倍。对于复发的患者，推荐重复之前诱导方案或切换替代方案。复发治疗方案选择应考虑：疾病活动性，蛋白尿原因是否源于其他 CKD 因素；既往环磷酰胺累积剂量、卵巢功能、月经、肿瘤风险；患者意愿、对药物的耐受性及依从性。4. 疗效欠佳的原因
若 LN 患者治疗后效果不佳，需考虑是否存在以下原因：患者依从性差；药物浓度不达标；病理转型或慢性化或其他原因，需重复肾活检以判断；在此基础上，可能可以延长相应的疗程、切换诱导方案或二线生物制剂方案。对于难治性 LN，目前的治疗方案包括血液净化、干细胞移植等。
汤曦教授指出，LN 的指标力求完全缓解，力争组织学缓解，临床中，根据患者年龄、病理类型等个体化选择治疗方案。贝利尤单抗等生物制剂可作为增殖性 LN 诱导治疗的一线方案，维持期治疗可以延续诱导期采用含贝利尤或 CNI 的三联免疫抑制治疗方案。此外需注意，为了避免药物相关副作用，应将激素维持剂量减至 5 mg/d 以下。
审核 | 四川大学华西医院 汤曦教授
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 丁香园创意团队
参考文献（上下滑动查看）
[1]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南. 中华医学杂志，2019, 99（44）:3441-3455[2]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the management of LUPUS NEPHRITIS. Kidney Int. 2024 Jan;105(1S):S1-S69.[3]Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018 Apr;93(4):789-796.[4]Yu F, Haas M, Glassock R, Zhao MH. Redefining lupus nephritis: clinical implications of pathophysiologic subtypes. Nat Rev Nephrol. 2017 Aug;13(8):483-495.[5]Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1117-1128.[6]Rovin BH, Furie R, Teng YKO, et al. A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int. 2022 Feb;101(2):403-413.[7]Anders HJ, Furie R, Malvar A, et al. Effect of belimumab on kidney-related outcomes in patients with lupus nephritis: post hoc subgroup analyses of the phase 3 BLISS-LN trial. Nephrol Dial Transplant. 2023 Nov 30;38(12):2733-2742.[8]Furie RA, Aroca G, Cascino MD, et al. B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022 Jan;81(1):100-107.[9]Rovin BH, Furie RA, Ross Terres JA, et al. Kidney Outcomes and Preservation of Kidney Function With Obinutuzumab in Patients With Lupus Nephritis: A Post Hoc Analysis of the NOBILITY Trial. Arthritis Rheumatol. 2024 Feb;76(2):247-254.[10]Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 May 29;397(10289):2070-2080. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Epub 2021 May 7. Erratum in: Lancet. 2021 May 29;397(10289):2048.[11]Menn-Josephy H, Hodge LS, Birardi V, et al. Efficacy of Voclosporin in Proliferative Lupus Nephritis with High Levels of Proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Mar 1;19(3):309-318.
