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星光不问赶路人，时光不负实干者，2024 年我们取得了许多辉煌成就。2025 年 1 月 15 日，丁香园肾脏时间特邀四川大学华西医院共同举办「2024 肾内领域年终盘点」会议，为 2024 年肾内领域新进展收官，翻开 2025 新篇章。会中四川大学华西医院肾内科廖若西教授基于 2024 年重磅发布的《补体相关性肾病诊断和治疗专家共识》（以下简称《共识》）讲解补体相关性肾病的诊疗新进展，本期文章特摘讲座精要与各位同道共飨。
廖若西教授介绍，补体系统由 50 余种血浆蛋白和膜蛋白组成，包括补体固有蛋白、补体受体和补体调节蛋白，补体活化主要有经典途径、凝集素途径和旁路途径 3 条途径，3 条途径由不同的分子激活，最终形成膜攻击复合物（MAC）C5b-9（图 1）。![]()
图 1 补体系统（图源：讲者 PPT）
MAC 可以直接杀伤病原体，引起宿主细胞损伤。为避免补体系统持续激活，补体 I 因子、H 因子等充当补体系统的「刹车」，当刹车失灵，则出现补体过度激活，导致补体相关疾病。针对补体系统的不同通路与靶点，目前已研制出不同种类的补体靶向药，其中 C5 补体抑制剂依库珠单抗、瑞利珠单抗，C5a 受体抑制剂阿伐可泮获批用于补体相关肾病的治疗。值得注意的是，补体抑制剂的副作用 —— 感染，人体可通过补体途径产生 MAC 清除具有「荚膜」的脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等致病菌，当补体成分缺失或水平降低，上述细菌的感染风险增加。因此，使用补体抑制剂（主要是 C5 抑制剂）的患者应在使用前 2 周以上接种疫苗（表 1），紧急情况，如接种未满 2 周即开始补体抑制剂治疗，必须采用适当的预防性抗生素治疗，直至疫苗接种满 2 周。
廖若西教授表示，补体相关肾病可以分为由补体系统异常活化直接介导和由补体系统参与导致 2 类（表 2）。
（一）aHUS
一类补体介导的血栓性微血管病（TMA），TMA 以微血管性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少、多器官损害为特点。aHUS 发病率 0.23～1.9 例/100 万，感染、妊娠为主要诱因。
aHUS 的诊断是排除性的，首要是诊断 TMA，进一步除外 TTP、STEC-HUS，考虑诊断 aHUS；并可进一步完善补体相关基因、补体水平、功能及抗补体抗体检测，以评估预后，指导长期治疗方案（图 2）。
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约 50% aHUS 患者存在潜在的遗传和/或获得性补体系统异常（表 3），不同基因/补体系统异常的死亡风险、复发风险均有所差异。因此，建议在 aHUS 患者血浆治疗前进行补体相关检测（表 4）。表 4. 非典型溶血尿毒症综合征和 C3 肾小球病补体相关检测
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aHUS 的治疗方面，《共识》指出，所有 aHUS 患者可使用依库珠单抗治疗，依库珠单抗治疗无需等待补体基因检测结果（越早治疗，肾脏结局越好）。
此外，对于疑诊 aHUS 患者，可先启动血浆置换，诊断 aHUS 患者尽早使用补体抑制剂（发病 24～48 h 内启动）；治疗时间存争议，至少 6～12 月，且肾功能恢复至基线（或 CKD 情况下肾功能稳定）至少 3 个月后，根据情况考虑停用；补体 H 因子抗体阳性者需使用免疫抑制治疗，并将抗体滴度作为监测指标。
一种由于补体过度活化介导的罕见肾病，全球发病率 1～2 例/100 万人，包括致密物沉积病（DDD）和 C3 肾小球肾炎。该病诊断依赖肾活检：C3c 免疫荧光强度较其他免疫球蛋白荧光强度 ≥2+，同时除外感染后肾炎及其他疾病；鉴于免疫球蛋白沉积可能被遮蔽，所有临床疑诊 C3 肾小球疾病的患者，需用链霉蛋白酶进行消化后的石蜡切片进行 IgG 和轻链染色。目前认为 C3 肾小球病的发病机理类似于「二次打击」，与补体旁路途径失调有关，约 25% 的患者存在补体基因突变，疑诊 C3 肾小球疾病的患者，需进行补体相关检测。80% 的 DDD 和 50% 以上的 C3 肾小球肾炎血清存在 C3 肾炎因子（C3NeF）。因此，对于 C3 肾小肾病，同样需要进行补体系统相关检测（表 4）。考虑 C3 肾小球病时，需要与感染后肾小球肾炎、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎等疾病鉴别（表 5）。C3 肾小球病的治疗，首先是支持治疗，如果尿蛋白或肌酐等指标升高，需要给予免疫抑制治疗，临床常用激素+MMF 的治疗方案，但是整体疗效不佳，完全缓解率约为三分之一，复发率约为二分之一，迫切需要新型治疗方案。
当激素+MMF 方案疗效不佳时，可考虑选用依库珠单抗，其对于新月体急进性 C3 肾病更为有效；依库珠单抗治疗失败时，可考虑其他补体靶向药物伊普可泮、阿伐可泮等。
IC-MPGN 的发病：抗原-抗体免疫复合物的形成 → 补体经典途径活化 → 免疫复合物和补体活化片段在肾小球内沉积。特发性 IC-MPGN 要排除感染、自身免疫病、单克隆球蛋白血症等。约 50% 的特发 IC-MPGN 患者存在补体旁路途径异常活化，部分患者存在补体基因突变，40%～50% 的 IC-MPGN 患者存在 C3 肾炎因子、C5NeF、抗补体 H 因子抗体、抗补体 B 因子抗体或抗 C3b 抗体；以至于曾经有学者提出，特发 IC-MPGN 与 C3 肾病属于同一种疾病。治疗方面，明确 IC-MPGN 的病因后，初始治疗应针对病因治疗；无论特发还是存在原发疾病，IC-MPGN 都需要最佳的支持治疗，并谨慎使用免疫抑制剂；此外，有研究提示，依库珠单抗可以缓解部分 IC-MPGN 患者尿蛋白症状，有待进一步探索。
关于补体系统参与的肾病，廖若西教授简要概括如图 3 所示，可以看到补体抑制剂在治疗中发挥了重要作用，尤其在 AAV 的治疗中，阿伐可泮可以替代激素联合 RTX、CTX 进行诱导治疗。
图 3. 补体系统参与的肾病
小结
讲座最后，廖若西教授总结，首先，补体系统异常激活可能造成自身损伤；其次，补体相关肾病包括由补体系统异常活化直接导致的肾病，和由补体系统参与导致的肾病；治疗方面，aHUS 推荐采用补体 C5 靶向治疗，阿伐可泮可用于 AAV 作为激素替代药物，补体靶向治疗在 C3 肾病、特发 IC-MPGN 上疗效具有异质性，IgA 肾病、狼疮肾炎、抗磷脂综合征等靶向补体治疗的研究也正在进行，可能提供新的临床选择，未来可期。
审核 | 四川大学华西医院 廖若西教授
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 丁香园创意团队
