贫血是肾脏疾病患者常见的临床表现 [各种肾脏疾病导致促红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命]，影响患者生活质量，增加肾脏疾病进展、终末期肾脏病、心血管事件及死亡风险[1]。红细胞生成刺激剂（ESAs）是临床上治疗肾性贫血的常用、关键药物，可供临床医师选择的有短效 ESAs 和长效 ESAs，由于药品的供应原因，前者是目前我国临床上最常用的 ESAs，而在欧美和日本等国家，后者更为常用（使用比例已超过 50%）[2]。
《长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识》（2024 年版）[2]指出，相较于短效 ESAs，长效 ESAs 的半衰期长，可有效降低注射频次，减少医护人员工作量并提升患者治疗依从性，成为改善肾性贫血治疗、优化疾病全面管理的全新选择。长效 ESAs 于 2023 年在国内开始应用，相较短效 ESAs，其在真实世界中改善肾性贫血的疗效究竟如何？
本期文章丁香园特别邀请苏州大学附属第二医院的孙词医生，通过两例肾病贫血治疗病例，分享针对短效 ESA（重组人促红细胞生成素，rHuEPO）治疗后血红蛋白（Hb）水平波动较大的中国肾性贫血患者，如何应用长效 ESA [甲氧基聚乙二醇红细胞生成素 β，一种持续性促红细胞生成素受体激动剂（CERA）] 实现 Hb 水平的平稳达标和稳定维持。
案例分析
肾性贫血病例一
患者信息：
性别：女性
年龄：93 岁
透析病史：规律血液透析治疗 6 年余。
既往史：患高血压 6 年。
体格检查
BP 168/64 mmHg。
辅助检查
表 1 患者实验室检查结果
诊断
1. 慢性肾脏病 5 期
2. 肾性贫血
3. 高血压
治疗及转归
血液透析治疗：
本中心行维持性血液透析（每周一、五）治疗，血管通路为左侧前臂自体动静脉内瘘，干体重 54.2 kg 左右，抗凝剂为依诺肝素 4,000 IU，平均超滤量 0.1 kg 左右，上机前血压 161/56 mmHg，下机血压 122/57 mmHg。
肾性贫血治疗：
短效 ESA 治疗方案：
✔ 2023-02-13 给予 rHuEPO 6,000 IU/qw 后，Hb 从用药前的 95 g/L 升至 124 g/L。
✔ 2023-09-11 rHuEPO 给药频率调整为 6,000 IU/10 d 后，Hb 从 124 g/L 降至 105 g/L。
✔ 2024-07-05 rHuEPO 给药频率恢复为 6,000 IU/qw 后，Hb 从 105 g/L 升至 112 g/L 又降至 108 g/L。
转换为长效 ESA CERA 治疗方案：
✔ 2024-11-08 CERA 100 μg/静脉注射，1次/月，Hb 从 108 g/L 先后升至 2024-12-09 的 115 g/L 和 2025-01-06 的 117 g/L，即平稳维持在 Hb 靶目标值内。
图 1 肾性贫血治疗过程中的 Hb 水平变化
其他疾病治疗：
高血压：氨氯地平 5 mg qd，美托洛尔缓释片 23.75 mg qd。
诊疗体会
本例为慢性肾脏病（CKD）血液透析合并肾性贫血患者，该类患者纠正贫血后的 Hb 治疗靶目标值为 Hb ≥ 110 g/L，但不推荐 Hb 维持在 130 g/L 以上[1-2]。
本例肾性贫血患者启始短效 ESA rHuEPO 治疗后，Hb 升高至 124 g/L，后降低给药频率（从 6,000 IU/qw 调整为 6,000 IU/10 d），Hb 又降低至 105 g/L，故后续重新恢复 6,000 IU/qw 的给药频率，但 Hb 水平依旧在目标范围和过低水平之间反复波动。由上可知，短效 ESA 治疗肾性贫血患者，经过多次用药频率调整， Hb 水平仍反复波动，或高或低，无法保持稳定。
当患者转换为长效 ESA CERA（100 μg/静脉注射，1 次/月）治疗后，终于迎来突破，Hb 从 108 g/L 升至 115 g/L，并继续维持在 Hb 靶目标值内，这提示 CERA 治疗或可持续平稳地改善肾性贫血，减少 Hb 水平波动、降低 Hb 变异度。值得注意的是，这是位 90 岁以上的高龄患者且伴有高血压史，使用 CERA 后没有发现不良反应。
肾性贫血病例二
患者信息：
性别：男性
年龄：76 岁
透析病史：规律血液透析治疗 8 年。
既往史：患者 10 余年前出现血肌酐升高，最初为 100+ μmol/L，随后血肌酐渐进性升高，8 年前患者血肌酐升高至 600+ μmol/L，外院就诊，诊断慢性肾脏病 5 期，遂行左前臂动静脉内瘘术。内瘘成熟后外院行规律血液透析治疗，4 年前转至本中心继续行血液透析治疗。患高血压 10 余年。
体格检查：
BP 167/76 mmHg。
辅助检查：
表 2 患者实验室检查结果
诊断
1. 慢性肾脏病 5 期
2. 肾性贫血
3. 高血压
4. 高脂血症
治疗及转归
血液透析治疗：
本中心行维持性血液透析（每周二、四、六）治疗，血管通路为右侧前臂自体动静脉内瘘，干体重 68 kg 左右，抗凝剂为肝素钠 100 mg/2 mL，首剂 20 mL，追加 20 mL，平均超滤量 2.21 kg 左右，上机前血压 188/77 mmHg，下机血压 165/81 mmHg。
肾性贫血治疗：
短效 ESA 和（或）达依泊汀治疗方案：
✔ 2023-04-04 给予 rHuEPO 10,000 IU/biw 后 ，Hb 在 78～101 g/L 之间波动。
✔ 2023-09-20 给予 rHuEPO 10,000 IU/qw + 达依泊汀 60 μg/qw 后，Hb 在 101～152 g/L 之间波动。
✔ 2024-01-04 予停短效 ESA 1 个月后（2024-02）测 Hb 135 g/L，继续停达依泊汀 1 个月后（2024-03-05）测 Hb 71 g/L。
✔ 2024-03-05 恢复达依泊汀 60 μg/qw，Hb 在 71～109 g/L 之间波动。
转换为长效 ESA CERA 治疗方案：
✔ 2024-09-03 给予 CERA 100 μg/静脉注射，1 次/月后，Hb 维持在 109～113 g/L 之间。
图 2 肾性贫血治疗过程中的 Hb 水平变化
其他疾病治疗：
高血压：口服苯磺酸左氨氯地平片 2.5 mg bid，美托洛尔缓释片 23.75 mg qd。
高脂血症：阿托伐他汀 20 mg qn。
诊疗体会
患者启始短效 ESA 治疗后，Hb 无法达标（Hb 在 78～101 g/L 之间波动），增加达依泊汀联合治疗后 Hb 在目标范围上下大幅波动（Hb 在 101～152 g/L 之间波动），予以暂停短效 ESA 给药 1 月处理后测 Hb 数值仍偏高（Hb 135 g/L），继续停药 1 个月后复测 Hb 数值又偏低（Hb 71 g/L）。后续恢复达依泊汀治疗后 Hb 依旧无法达标（Hb 在 71～109 g/L 之间波动）。从上述贫血治疗过程可看出，该患者对 ESA 非常敏感，无论是调整短效 ESA 剂量亦或是联合达依泊汀治疗，Hb 始终在高水平、目标范围和低水平之间大幅波动，其 Hb 水平无法平稳达标并稳定维持。
当患者转换为长效 ESA CERA（100 μg 静脉注射，1 次/月）治疗后，终于迎来转机，Hb 水平升高至 110 g/L，并稳定维持在 110～130 g/L 之间，达到肾性贫血治疗的 Hb 靶目标值。此外，患者 CERA 实际所需剂量远低于说明书推荐用量（200 μg 静脉注射，1 次/月）[3]，这提示从短效 ESA/达依泊汀转换为 CERA 可能有助于减少 ESA 用量。
专家点评
宋锴 教授
主任医师
苏州大学附属第二医院肾内科主任
• 美国犹他大学肾脏病学博士后
• 苏州大学内科学副教授，博士生导师
• 江苏省青年医学人才，苏州市姑苏卫生重点人才
• 苏州市肾脏病和血液净化副主任委员
• 获国家自然科学基金在内的科研项目 7 项，发表 SCI 论文二十余篇，获苏州市科技进步奖在内的各类科研奖项 3 项
EPO 不足为肾性贫血首要病因，且血清 EPO 与 CKD 分期呈负相关，故补充 EPO（ESAs 是 EPO 的类似物，如上所述目前临床主要有短效 ESAs 和长效 ESAs）在 CKD 患者的抗贫血治疗中具有非常重要的作用[4]。实现 Hb 平稳达标并稳定维持是肾性贫血管理的推荐治疗策略[5]。
自从短效 ESA 问世以来，CKD 患者的贫血得到明显改善，但其在疗效（如 Hb 水平反复波动，半衰期短，需要频繁给药）和依从性（每周给药 1～3 次，频繁注射导致患者依从性不佳）等方面存在一定局限性[1,6-7]。Hb 水平波动导致血液携带和输送至全身各组织器官的氧含量波动，引起局部组织和器官的反复性缺血发作，进而引发器官功能障碍或损伤（如：左室扩张或肥厚、肾纤维化等病理改变），从而导致严重心血管疾病、肾功能恶化等并发症，增加患者住院风险，严重者可导致死亡[8-11]。另一方面，Hb 水平波动可致自主神经系统功能受累，发生自主神经功能紊乱等症状，增加患者猝死风险[12]。短效 ESA 半衰期短的特点决定其必须频繁给药，而给药导致的 Hb 水平快速升高（90%～95% 的肾性贫血患者应用 r-HuEPO 治疗后，Hb 水平明显升高）明显增加了 Hb 水平波动和 Hb 过高风险，在发生 Hb 水平过高时，又会触发治疗剂量的下调，而剂量下调导致的 Hb 水平降至正常范围以下时，又将触发治疗剂量的上调，这个周而复始的闭环过程使 Hb 水平的波动情况变得更为持续且复杂，难以有效预测和把控[13-14]。
总之，治疗肾性贫血时不仅要使 Hb 达到靶目标，稳定维持 Hb 在靶目标范围内也非常重要（Hb 水平的波动可增加心血管等事件风险），因此，ESA 的剂量调整频率不能过于频繁，避免 Hb 的大幅度波动对患者预后造成不利影响[6]。
动图 1 短效 ESA 与 EPO 受体的结合速率较快，解离速度较慢，药物-受体复合物被快速内化、降解吸收*
相比短效 ESA，长效 ESA 具有降低 Hb 变异度、半衰期长、输注频次低、患者治疗依从性好等优势[13,15-16]。在长效 ESA 中，CERA 的半衰期最长，每月 1 次给药，延长了肾性贫血患者的用药间隔，减轻频繁注射带来的痛苦和护理人员的工作量，避免患者频繁往返于医院所带来的不便，从而更好地提升患者依从性和生活质量[1-2]。那么，CERA 半衰期较长的背后机理是什么？CERA 与 EPO 受体结合速率较慢，而解离速率较快[3]，二者结合瞬间实现下游信号转导后旋即分离，解离后的 CERA 仍可反复多次与受体结合[17]，从而模拟了更接近生理条件下的 EPO 反应[18]，因此可平稳升高和维持肾性贫血患者的 Hb 水平，减少 Hb 波动性。
动图 2 CERA 和 EPO 受体结合瞬间实现下游信号转导后旋即分离，药物-受体复合物避免被内化和降解，使得大量受体和药物分子得以保存*
CERA 于 2007 年获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市，至今已有 17 年余历史，积累了大量临床使用经验及疗效与安全性数据[2]。一项对 2,060 例血液透析 CKD 患者进行的回顾性 Pooled 分析（数据来自 13 项 III 期临床试验）证实：无论是全组人群还是按目标范围（目标范围低组：Hb 10～12 g/dL/目标范围高组：Hb 10.5～13 g/dL）、性别（女性/男性）、年龄（< 65 岁/≥ 65 岁）、心衰指标/基线 N 末端 B 型利钠肽原水平（< 5,000 ng/mL/≥ 5,000 ng/mL）、心血管危险因素（基线时存在糖尿病/心脏疾病风险/血管疾病风险和无）的各亚组患者中，从短效 ESA 切换到 CERA，均能使 76% 以上的患者 Hb 水平维持稳定，且各亚组的安全性结果与预期一致[19]。
反观国内，CERA 尚未广泛应用，上述两例病例为我们提供了宝贵的临床使用经验。与 Pooled 分析结果相似，在短效 ESA 或达依泊汀无法平稳维持 Hb 水平时，转换为 CERA 可稳定升高并持续维持 Hb 水平于目标范围内。此外，血压升高是 ESAs 类药物使用过程中最常见的不良反应[2]，而上述两例患者均有高血压病史，但在 CERA 使用期间，均未见血压明显升高不良反应。有研究提示，相比短效 ESAs，CERA 在不良心血管事件、肌肉痉挛和全因死亡风险等方面无明显差别[2,20]。
小结
长效 ESAs 在治疗肾性贫血方面具有独特的优势，然而目前在国内，长效 ESAs 的应用经验相对较少。本篇展示的临床病例治疗数据为长效 ESAs 类药物 CERA 在实际应用中的有效性提供了有力证据，有望进一步提升人们对 CERA 在肾性贫血治疗中应用价值的认识。
病例作者
孙词 主治医师
苏州大学附属第二医院 肾内科
• 苏州大学硕士研究生
• 研究特长：擅长慢性肾炎、慢性肾脏病的慢病管理
• 发表相关 SCI 论文数篇
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
*动图 1～2 来源：礼邦医药授权
内容策划：应岑
内容审核：林斌
题图来源：图虫创意
参考文献
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