新年伊始，丁香园携手四川大学华西医院联合举办「2024 肾内领域年终盘点」会议，聚焦肾内前沿侵占。四川大学华西医院李玲教授就「膜性肾病的最新分型和治疗进展」作出了精彩分享，丁香园摘其精要，以飨读者。

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一、关于膜性肾病

1. 膜性肾病的特征

膜性肾病（MN）是病理诊断名词，其特征是肾小球基底膜外侧、上皮下免疫复合物（主要为 lgG 和 C3）沉积，伴肾小球基底膜（GBM）弥漫性增厚。

MN 好发于中老年，男性多见（男：女为 2：1），发病高峰年龄为 50～60 岁，是成人肾病综合征（NS）最常见的原因。

MN 常起病隐匿，70%～80% 的病人表现为 NS，约 30% 伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿，易发生血栓栓塞并发症，尤其以肾静脉血栓形成最为常见；约 30% 的患者可自发缓解，40%～50% 未经治疗的持续性肾病综合征患者最终进展为终未期肾病。

二、膜性肾病的治疗

1、能找到具体病因的 SMN 的治疗：积极治疗原发病

（1）V 型狼疮肾炎：激素和羟氯喹是治疗狼疮肾炎的基础药物；霉酚酸酯、环磷酰胺（CTX）、钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）、硫唑嘌呤或利妥昔单抗（RTX）联合治疗是 V 型狼疮肾炎的推荐初始疗法。

（2）肿瘤相关 MN：关键是针对肿瘤的治疗；在治疗恶性肿瘤的同时，可以给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）利尿剂等支持治疗，对于此类患者需谨慎使用免疫抑制剂，避免加剧疾病进展。

（3）乙型肝炎相关 MN：以治疗原发病和对症治疗为主。

（4）药物相关 MN：停用相关肾损害药物。

2、IMN 的总体治疗原则

（1）所有具有蛋白尿的 IMN 患者：均应接受优化的支持治疗（利尿消肿、纠正脂质代谢紊乱、ACEI 或 ARB 类药物减少蛋白尿等）及防治并发症。

（2）未达到肾病综合征标准且 eGFR>60 mL/min/1.73m² 的 IMN 患者：不推荐进行免疫抑制治疗。

（3）蛋白尿达到肾病综合征范围，肾功能正常的患者：不推荐免疫抑制治疗，除非具有至少 1 个疾病进展的危险因素，或伴发肾病综合征的严重并发症（如急性肾损伤 [AKI]，感染、血栓栓塞事件）。

3、IMN 当前治疗困境

IMN 当前治疗困境包括免疫抑制治疗副作用大（如环磷酰胺存在明显毒副作用，包括骨髓抑制、感染、性腺抑制及肿瘤发生等风险，CNIs 类药物的慢性肾毒性风险）、复发率高（40% 左右的患者会复发、约 40% 的患者会进展为终末期肾脏病）。

膜性肾病自身抗体的发现加深了我们对 MN 发病机制的了解，也进一步揭示了 B 细胞在 IMN 中的致病作用为 MN 的特异性诊断、精准治疗和监测随访提供了新的思路。

4、IMN 的特异性诊断

（1）临床诊断

首先考虑临床诊断，如满足肾病综合征表现，建议进行 PLA2R 抗体检测，如 PLA2R 阳性需进行继发性因素筛查。

（2）继发性因素筛查

继发性因素筛查包括：恶性肿瘤筛查，药物/毒物使用史（NSAIDs 类药物、青霉胺、汞），乙肝、丙肝、梅毒、艾滋等，系统性疾病、甲状腺疾病，抗核抗体。

（3）病理诊断

虽然 MN 诊断的金标准为肾活检，但侵入性操作在临床复杂的情境下依然受到了限制。

梅奥在 2016 年即提出，PLA2R 抗体阳性的患者在排除继发性因素后可以暂时不行肾活检 ^[1]；2019 年进一步数据证实，兼有临床及血清学表现的患者，确诊膜性肾病可能不需要肾活检 ^[2]。

因此，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2021 版慢性肾脏病血压管理指南建议，在排除了继发性膜性肾病后表现出肾病综合征且血清中检测到 PLA2R 抗体阳性的患者，可以不进性肾活检即可诊断。

图 1 PLA2R 抗体阳性患者肾活检时机

图源：讲者提供

5、MN 的危险分层

使用临床及实验室标准来评估 MN 患者肾功能进行性恶化的风险：

表 1 MN 的危险分层

图 2 MN 的危险分层及相应治疗方案

图源：讲者提供

1、IMN 治疗方案

其中最大的更新为，RTX 可以作为 MN 的一线治疗，这也是靶向 B 细胞的特异性治疗。需要说明的是，基于一些大型临床研究，RTX 高剂量组在蛋白尿定量、B 细胞计数、抗 PLA2R 抗体缓解率方面均显著优于低剂量组，且两组不良反应发生情况相当。

表 2 IMN 治疗方案

（点击可查看大图）

3、膜性肾病治疗启动后的免疫学监测

建议在治疗初始治疗 6 个月后，对 PLA2R 抗体进行纵向监测，指导治疗方案的调整。PLA2Rab 水平的大幅下降（PLA2Rab 50～90% 的下降）可能提示较好的临床反应；需要注意的是，B 细胞耗竭不足以判定利妥昔单抗治疗的有效性，即使外周血 B 细胞消失或很低也可能需要考虑额外剂量 RTX。

4、膜性肾病初始治疗缓解后首次复发的治疗

（1）完全缓解：临床症状及体征消失；尿蛋白降至 <0.3 g/d 或尿白蛋白/肌酐为 <300 mg/g，同时血清白蛋白和血肌酐水平正常。

（2）部分缓解：临床症状及体征好转；尿蛋白较基线下降超过 50%，且尿蛋白降低至 0.3～3.5 g/d 或尿白蛋白/肌酐为 300～3500 mg/g。

（3）免疫学缓解：PLA2R 抗体滴度低于 ELISA 检测阈值（2RU/mL）或间接免疫荧光试验结果为阴性。

（4）复发：完全或部分缓解后，患者尿蛋白再次上升至 >3.5 g/d；若复发次数在 6 个月内超过 2 次及以上或 12 个月内超过 4 次及以上，为频繁复发。

在缓解和复发评估中都要进行 PLA2R 抗体的监测，PLA2R 抗体的变化要早于临床特征的变化。由于抗体通常在缓解期间消失、并在复发时再次出现，PLA2R 抗体滴度与疾病活动相关。对于较早复发的患者，在进行治疗前，要寻找原因，包括依从性、药物剂量不足、B 细胞耗竭不足、RTX 抗体的存在。

对于复发 MN 患者，利妥昔单抗仍然有效。如初始治疗方案为 RTX，缓解后复发，可以考虑重复 RTX；如初始治疗方案为 CNI 类药物 ± 强的松，缓解后复发可考虑换为 RTX 或 CNI 类药物 ±RTX；如初始治疗方案为 CTX± 糖皮质激素，缓解后复发可继续使用 CTX± 糖皮质激素，或改为 RTX 或 CNI 类药物 ±RTX。

图 4 MN 初始治疗缓解后首次复发的治疗

图源：讲者提供

5、 膜性肾病治疗抵抗的方案调整

IMN 治疗抵抗目前并没有统一的定义，由于蛋白尿可持续 12~24 月，持续蛋白尿不代表一定是抵抗。

• PLA2R 抗体阳性的患者，经过一线治疗后抗体仍然阳性者，视为治疗抵抗。

• PLA2R 抗体阴性的患者，若治疗 6 月后仍持续蛋白尿，且伴有低蛋白血症，可以认为是抵抗。

MN 治疗抵抗的治疗方案比较复杂，总体治疗原则为：二次治疗需要结合 eGFR 水平。

图 5 MN 治疗抵抗的方案调整

图源：讲者提供

6、近期关于 MN 治疗最新研究进展 ^[6] 

（1）新型 B 细胞靶向治疗：第二代抗 CD20 单克隆抗体，如奥妥珠单抗（Obinutuzumab）和奥法木单抗（Ofatumumab）。

（2）蛋白酶体抑制剂：如硼替佐米（bortezomib），它在治疗对标准治疗无反应的严重 PLA2R 阳性 MN 病例中显示出疗效。

（3）补体抑制剂：如伊普可泮（iptacopan）。补体系统激活被认为是 MN 中蛋白尿和肾脏损伤的关键因素。在 MN 患者中，C3 沉积与 lgG 沉积常同时出现，并与蛋白尿水平升高相关。