01
研究背景
氟原子独特的物理化学性质使有机氟化合物在制药、生命和材料科学等领域具有重要的应用价值（图1a）。传统制备含氟化合物的方法通常涉及 C-F 键的形成，包括亲核氟化、亲电氟化和自由基氟化反应，这几类反应通常需要外加“氟源”（图1b)。近年来，基于单氟烷基化试剂的设计与开发，通过过渡金属催化的 C-C 键交叉偶联反应成已成为合成烷基氟化物的有效策略。例如，中科大王细胜教授团队，Gandelman 以及 Baran 团队等在该领域都做出了重要贡献（图1b）。目前广泛使用的单氟烷基化试剂（如单氟烷基卤化物、单氟烷基砜或单氟羧酸）通常需要多步反应才能合成，包括氟化、脱酯化合成、官能团转化和脱羧卤化等。由王细胜教授发展的简便易制备的单氟烷基三氟甲磺酸酯，已作为有效的氟烷基化试剂应用于与羧酸 (Chin. Chem. Lett. 2023, 34, 108490)，非活化烯烃 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202208938.) 以及炔烃 (Org. Lett. 2023, 25, 4514-4519) 的交叉偶联反应中 (图1c)。尽管取得了上述进展，但使用单氟烷基化试剂通过 C(sp3)-C(sp2) 的交叉偶联反应构建单氟烷基芳烃仍有待开发。
02
研究内容
近日，华中师范大学朱翠菊副研究员、徐浩教授团队与郑州大学化学院皮超副教授合作，基于过渡金属镍催化的还原交叉偶联反应，发展了单氟烷基三氟甲磺酸酯与芳基卤代物的 C(sp3)-C(sp2) 交叉偶联构建单氟烷基芳烃的反应。该方法反应条件温和，底物范围广，官能团兼容性好，并成功应用于一系列药物活性分子的后期改性，突显了其作为药物衍生物合成中一种具有吸引力的工具的实用性（图1d）。
图1 镍催化单氟烷基三氟甲磺酸酯与芳基卤代物还原交叉偶联反应
作者以苯丙醛衍生的单氟烷基三氟甲磺酸酯 1a 和4-碘苯甲酸甲酯 2a 为模板底物，对金属镍盐、配体、反应溶剂与温度等条件进行了筛选。在优化反应条件过程中作者发现，常用的双齿配体如联吡啶以及啡罗啉都不能很好地催化该反应，吡啶单噁唑啉类配体则对该反应具有较优的催化效果，且反应溶剂的选择对该反应的效率具有较大的影响。经过细致的反应条件筛选，确定最优反应条件为：NiCl2(dme) (10 mol%), 外消旋配体(±)-L10 (12 mmol%), THF 为反应溶剂，单氟烷基三氟甲磺酸酯与芳基卤代物的比例为 1:2, 添加剂 Cs2CO3 (2.0 equiv), 四丁基碘化铵 (TBAI) (2.0 equiv)， 还原剂 Zn (3.0 equiv), 在40 oC 反应条件下，能以85%的收率得到相应的氟烷基化产物 3aa。
在此最优条件下，作者首先对芳基卤代物的底物范围进行了考察(图2)。在芳基对位、间位、邻位取代的包括氰基、醛/羰基、三氟甲基等多种官能团在该反应条件下均具有良好的容忍性，可以以中等至良好的产率 (3ab-3ao, 43%~84%) 得到相应的氟烷基化产物。值得注意的是，苯并结构的环状酮或内酯以及生物活性分子如胆固醇 (3ar)、吡喃葡萄糖衍生物 (3as) 和阿托伐他汀钙中间体衍生物 (3at)，也可以在该反应条件下兼容。
图2 芳基卤代物的范围
随后作者对多种脂肪醛衍生的单氟烷基三氟甲磺酸酯的底物范围进行了考察(图3)。在苯环对位、间位取代的给电子或吸电子基团 (3ba-3ia) 在该反应条件下都能很好地兼容，均能以中等至良好的产率 (40%~73%) 得到相应的单氟烷基化产物。此外，长烷基链脂肪醛 (3ja-3la) 以及带有环状烷基基团的脂肪醛 (3ma-3na) 衍生的单氟烷基三氟甲磺酸酯都能较好的适用于此反应条件。
图3 单氟烷基三氟甲磺酸酯的范围
为了进一步研究该方法的实用性和合成应用价值，作者对一系列的药物活性分子衍生物 (4a-4f) 进行了单氟烷基化修饰（图4）。由氯贝特 (4a)、普鲁卡因 (4b)、丁香酚 (4c)、恩帕列净 (4d)、阿尼西坦 (4e)、非诺贝特 (4f) 衍生的芳基碘化物都能够在该催化条件下，以中等至优异的收率产生相应的产物。值得注意的是，这种有效的策略也能应用于氟化液晶功能材料 4g。
图4 药物活性分子及功能材料分子单氟烷基化后修饰
基于已报道的相关文献，作者提出了可能的反应机理(图5)。最初，二价镍络合物 I 经还原产生 LnNi(0) 络合物 II，其可以通过氧化加成与底物 2 反应形成络合物 III。随后，氟烷基自由基被络合物 III 捕获，得到 Ni(Ⅲ) 络合物 IV，然后进行还原消除，得到目标产物3和 LnNi(Ⅰ)-X 物种 V。此后，LnNi(Ⅰ) 物种 V 通过单电子转移 (SET) 过程被烷基碘代物5a氧化为 LnNi(Ⅱ) 物种 VI。最后，通过 Zn 还原 LnNi(Ⅱ) 中间体 VI，再生出具有催化活性的 LnNi(0) 络合物 II。
图5 可能的催化循环机理
03
总结展望
在国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的支持下，华中师范大学朱翠菊副研究员、徐浩教授团队发展了镍催化单氟烷基三氟甲磺酸酯与芳基卤代物的 C(sp3)-C(sp2) 还原交叉偶联构建单氟烷基芳烃新型策略。该方法反应条件温和，底物范围广，官能团兼容性好，为含氟药物分子的设计与开发提供新思路。研究近日在线发表于 Organic Chemistry Frontiers，论文通讯作者是华中师范大学朱翠菊副研究员、彭浩副教授，郑州大学皮超副教授；第一作者是华中师范大学博士研究生李志恒。
04
论文信息
Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of monofluoroalkyl triflates with aryl halides for monofluoroalkylated arenes
Zhi-Heng Li, Hao Peng, Panke Zhang, Yu-Ang Hu, Chao Pi, Cuiju Zhu and Hao Xu
Org. Chem. Front., 2024, 11, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QO01033G
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
朱翠菊 副研究员
华中师范大学
朱翠菊，华中师范大学化学学院副研究员，硕士生导师，华中师范大学高层次人才，入选“湖北省百人”，“武汉市英才计划”。2015年6月硕士毕业于中国科学院福建物质结构研究所，师从苏伟平研究员。2015年10月加入德国哥廷根大学 Lutz Ackermann 教授课题组攻读博士学位，随后继续在该组进行博士后研究。2021年4月入职华中师范大学化学学院，主要从事绿色高效的有机电化学研究，长期从事电氧化、电还原、电化学不对称有机合成的研究。以通讯作者/第一作者在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed. 等学术期刊发表学术论文20余篇。先后主持国家自然科学基金、湖北省自然科学基金等项目。
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