01
研究背景
1,4-二胺作为一类独特的结构单元，在药物分子、天然产物和催化剂配体中广泛存在，凸显了为1,4-二胺类化合物开发稳健的合成策略的重要性。烷烃中惰性 C(sp3)-H 键的直接官能化为构建复杂分子提供了一种更高效、步骤更经济的方法，但也面临着巨大的挑战。这主要是由于 C(sp3)-H 键之间的高键能且不同 C(sp3)-H 键之间的能量差极小，使得特定键的选择性活化和胺化顺序的控制变得更加复杂（图1）。
图1 具有代表性的1,4-二胺合成方法
02
研究内容
近日，四川大学秦松、王元桦等人以 N-氟代苯磺酰亚胺（NFSI）为氮源，提出了一种新型的二铑催化芳香烃转化为 1,4-二胺的策略。DFT计算表明，该方法涉及芳基环丙烷中间体。
作者通过3-4'-甲氧基苯基戊烷作为模板反应底物对该反应进行了一系列的条件筛选，在最佳反应条件：(1a 0.4 mmol)、NFSI(5 equiv)、 NaHCO3(4 equiv) 、Rh2(esp)2(1 mmol%) 在 70℃、 空气下反应 1 h 能够获得良好的收率。在此基础上，考察了该反应体系的底物适用性，多种含烷氧基取代基的底物均表现出良好的反应活性，生成所需的二胺化产物。随后，研究了联苯及其衍生物的反应性。将反应时间从 1 h 延长到 4 h，所有联苯衍生物均没有反应完全，但通过回收原料也可以获得良好的收率 (图2)。
图2 底物拓展
为了验证合成方法的可扩展性和多功能性，作者进行了克级规模实验，随后进行了一系列衍生反应 (图3)。
图3 克级规模实验和合成应用
为了阐明反应机理，作者开展了一系列机理研究实验 (图4)，发现当分别以烷烃或者烯烃为底物，反应趋势大相径庭。
图4 机理探究实验
后续通过密度泛函理论 (DFT) 计算探究了从底物 1a 到 Rh2 催化剂的机理途径中潜在的关键中间体。采用 Rh2(OAc)4 作为计算模型，结合 Rh 原子的 LANL2DZ 和其他原子的 6-31G(d)，在 B3LYP 上进行了几何优化。使用 SMD(CHCl3) 溶剂模型在 M06/def2-TZVP 水平上对优化的几何形状进行单点计算，计算结果如图5所示。
图5 吉布斯自由能曲线和优化结构
采用自然键轨道理论 (NBO) 和内禀反应坐标 (IRC) 分析方法，通过 TS2 扫描了几何结构和电荷从 IM1 到 IM2 的演变过程，结果如图6所示。
图6 反应坐标
NBO 分析表明 s-IM1 作为两性离子中间体。IRC 分析证实在 s-IM2 中形成环丙烷部分。在环丙烷形成过程中 s-IM1 的两性离子性质逐渐减弱，正电荷转移到 N(SO2Ph)2 片段。
作者通过实验证实了环丙烷中间体在1,4-二胺形成中的关键作用 (图7) 。
图7 验证芳基环丙烷为关键中间体
基于实验结果和相关的文献报道，作者提出了一种合理的反应途径来阐明1,4-二胺化合物 2a 的形成 (图8)。
图8 形成1,4-二胺可能的反应机理
前面讨论了形成1,4-二胺产物可能的主要路径，但1,2,5-三胺化副产物的形成可能意味着反应中存在有另一种反应路径 (图9)。
图9 形成1,2,5-三胺可能的反应机理
综上所述，化合物 5a 可以产生1,4-二胺和1,2,5-三胺产物，而化合物 G 仅产生1,4-二胺产物。DFT 计算表明，在 M06(SMD)/def2-TZVP//B3LYP/6-31G* 基组上，同分异构体 G 的热力学性质比 5a 稳定 12.4 kJ/mol。因此，尽管该途径不是反应的主要途径，但1,4-二胺的形成仍然是主要的结果。
03
总结展望
作者成功地开发出了一种以饱和烷烃为原料一步合成 1,4-二胺的简便而有效的方法。利用 NFSI 作为氮源，以二铑为催化剂，在温和的条件下进行操作，并提供了多种 1,4-二氨基产物。值得注意的是，DFT 计算确定了环丙烷中间体的关键作用，这一点随后在实验中得到了证实。该策略通过一系列化学转化激活了四个惰性 C(sp3)-H 键，并形成了两个 C-N 键，标志着 C(sp3)-H 到 C-N 键转化领域取得了创新性进展。
04
论文信息
Dirhodium-catalyzed one-step cascade intermolecular 1,4-diamination via cyclopropanation
Qi Yang, Xinyu Liu, Song Qin and Yuanhua Wang
Org. Chem. Front., 2024, 11, 4769-4778
https://doi.org/10.1039/D4QO00826J
*文中图片皆来源上述文章
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