南开大学李鑫团队 | 𝘕-酰基化反应不对称催化合成开链 N–N 轴手性吲哚化合物

学术   2024-10-17 12:02   中国香港  


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研究背景

轴手性分子骨架广泛存在于天然产物、药物分子、催化剂、配体和先进材料中。在各种轴手性化合物中,阻转异构体已成为一个特别值得关注的类别,引起了许多研究小组的兴趣。然而,目前关于阻转异构体不对称合成的研究主要集中在 C–C 和 C–N 轴手性上。相比之下,N–N 轴手性化合物的不对称合成研究较少,这是由于其具有较弱的 N–N 键和较低的旋转势垒,会导致阻转异构体稳定性较差,因此构建该类化合物极具挑战性。其中,吲哚骨架衍生的 N–N 轴阻转异构体是天然产物、手性配体和有机发光二极管 (OLED) 材料中普遍存在的结构单元,至今只有少数方法被用于吲哚衍生的 N–N 轴阻转异构体的不对称合成,如去对称化、C–H 官能化和从头合成。因此,开发便捷实用的 N–N 轴手性吲哚不对称催化合成方法十分重要。


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研究内容

近日,南开大学李鑫团队提出了一种通过手性异硫脲 (ITU) 催化 N-氨基吲哚与酸酐的 N-酰基化反应对映选择性合成含 N–N 轴的 N-氨基吲哚的方法,在温和条件下以高产率和高对映选择性构建了一系列 N–N 轴手性吲哚衍生物,其中部分产物具有高效抑制肿瘤细胞增殖的活性 (图1)。

图1 异硫脲催化 N-酰基化反应不对称合成 N–N 轴手性吲哚衍生物


作者通过对催化剂、溶剂、碱、温度与催化剂负载量的筛选,确定标准反应条件为:N-氨基吲哚与酸酐比例为1:1.2,含苯基咪唑和苯并噻唑结构的手性异硫脲 (5 mol%) 作为催化剂,碳酸钠 (2.0 eq.) 作为碱,以1,2-二氯乙烷为溶剂,在-30 ºC在下反应。该条件能以81%的产率与95:5的 er 值得到 N–N 轴手性氨基吲哚。


确定了标准条件后,作者考察了 N-氨基吲哚的底物范围 (表1)。结果表明,在吲哚环的4-、5-、6-和7-位具有吸电子和供电子基团的 N-氨基吲哚底物可以兼容于该反应中。底物酯基的异丙基部分可以替换为多种烷基与芳基。当吲哚的氨基甲酸酯替换为酰胺基或磺酰胺基后,也能得到对应的产物 3ua3va。此外,当吲哚2-位上的酯基替换为甲基和苯基时,产率和对映选择性均有所下降。


表1 N-氨基吲哚的底物范围

随后,作者考察了酸酐的底物范围 (表2)。烷基酸酐和芳基酸酐都可以在 N-酰基化反应中兼容,其中长链烷基酸酐和环状酸酐都表现出了良好的反应性和对映选择性。芳基取代的酸酐底物会导致收率和对映选择性略为降低。


表2 酸酐的底物范围

随后他们与四川大学章炜副研究员合作,对部分产物抑制骨髓瘤细胞 U266 和前列腺癌细胞 LNCaP 的细胞增殖进行了初步研究 (图2)。发现产物 3ga 可分别显著抑制 U266 和 LNCaP 细胞增殖,且与 3ga 的外消旋体和对映体相比,表现出更强的抑制肿瘤细胞增殖活性。这些发现进一步证实了 N–N 轴手性吲哚化合物不对称合成的重要性以及该类化合物在抗肿瘤药物化学中的潜在应用价值。

图2 3ga 抑制肿瘤细胞增殖


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论文信息


Asymmetric synthesis of acyclic N–N axially chiral indole compounds via catalytic N-acylation reaction

Zilu Huang, Yunyi Xu, Wei Lin, Rui Qian, Wei Zhang and Xin Li

Org. Chem. Front., 2024,11, 5437-5442

https://doi.org/10.1039/D4QO01056F


*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

李鑫 教授

南开大学

李鑫,2007年获南开大学博士学位,导师为程津培院士。2007至2009年在中科院化学所开展博士后研究,合作导师为罗三中研究员。2016年至2017年在美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk 课题组做访问学者。现为南开大学化学学院教授、博士生导师,物质绿色创造与制造海河实验室主任助理。主要研究方向包括物理有机化学在不对称催化反应机理研究中的应用、新型手性质子酸催化剂设计及应用与轴手性化合物的不对称催化合成、手性药物分子和生物活性分子高效合成等。2012年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”,2016年入选南开大学百名青年学术带头人,2018年入选天津市“131”创新型人才培养工程第二层次人选,2019年至今被聘为中国化学会第三十届理事会物理有机化学专业委员会委员。目前以通讯作者在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等刊物上发表学术论文100余篇。

章炜 副研究员

四川大学

章炜,四川大学华西公共卫生学院 (华西第四医院) 特聘副研究员,硕士生导师,2020年博士毕业于南开大学,导师为程津培院士和李鑫教授,博士毕业后在四川大学化学学院从事博士后研究,合作导师为余达刚教授。目前主要围绕二氧化碳 (CO2) 化学、合成药物化学以及荧光探针的合成及其在生物医学中的应用这三个重要研究领域开展相关研究,曾先后主持国家自然科学基金委青年科学基金项目、四川省自然科学基金面上项目、四川大学引进人才项目、中国博士后面上项目等6项科研项目,参与国家自然科学基金重点项目。申请发明专利7项,授权3项,以 (共同) 第一作者或通讯作者在 Nat. Commun.、Chem、Org. Chem. Front.等杂志发表论文14篇。曾获奖项包括安耐吉学术论文奖 (2023),加拿大魁北克省政府奖学金 (2023),国家公派博士后项目 (2022)。


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