南京工业大学褚雪强/沈志良团队 | β-三氟甲基烯酮的多官能化合成2,3-二氢呋喃

β-三氟甲基烯酮是有机合成中一类易于获得且用途广泛的构建块，因为它们在其结构中存在多个反应位点，包括羰基、烯基和三氟甲基，因此可以很容易地转化为各种结构。通常，β-三氟甲基烯酮的 LUMO 能级低于其非氟化对应物，从而表现出更高的反应性。依靠羰基或烯基的反应灵活性，利用 β-CF₃ 烯酮作为 C2-4合成子的 [2/3/4+n] 环化反应得到了广泛的探索，提供了一系列三氟甲基化（杂环）环的有效途径，相比之下，β-CF₃ 烯酮中 CF₃ 基团的官能化受到的关注较少，大多数研究都集中在通过加氢脱氟和脱氟磷酰化构建无环氟烯烃上。然而，与末端烯烃相比，内部 CF₃ 烯烃的精细化带来了更大的挑战。尽管在通过简单 CF₃ 烯烃脱氟反应合成具有结构价值和生物活性的杂环方面取得了重大进展，但迄今为止开发的三氟甲基烯酮脱氟杂环化方法非常有限。例如，Burger 的早期工作中描述了 SnCl₂ 通过两步法促进 β, β, -二-CF₃ 烯酮的自环化由于高键离解能和氟原子的屏蔽效应，很难打破三氟甲基中的 C-F 键。当三氟甲基连接到 π-系统上时，它变得更容易官能化。另一方面，β-CF₃ 烯酮中预先存在的羰基部分为创造可能难以获得的多样化产品提供了额外的机会（图1）。

图1 α-三氟甲基烯酮和代表性生物活性 2,3-二氢呋喃的环化模式

南京工业大学褚雪强与沈志良团队设想了一个合理串联策略，该策略使用现成的 β-CF₃ 烯酮和氮杂环来获得这种骨架，该骨架具有几个不同的特征，β-CF₃ 酮中的所有反应位点，包括羰基、烯基和三氟甲基，都被官能化，为 β-CF₃ 烯酮的脱氟利用提供了一种新的反应模式；三氟甲基中连续的 C(sp³)-F 键置换简化了五元 O-杂环组装，并促进了多键形成的杂环化；合成潜力的例证是将所得的 5-氨基-2,3-二氢呋喃进一步衍生为呋喃和呋喃酮。

图2 反应优化的关键结果

首先，作者考虑到 β-CF₃ 烯酮与N源的竞争性共轭反应，作者以 (E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮 (1a) 和咪唑 (2a) 为模型组分，以 PhSiH₃ 和 Cs₂CO₃ 为还原性脱氟促进剂，MeCN 为溶剂开始了研究。然而，当反应在 70℃ 下进行 12-24 小时，主要产物是无环脱氟的 3aa'，而目标 2,3-二氢呋喃 3aa 的收率分别仅为 15% 和 12% (entries 1-2)。令作者高兴的是，将反应温度提高到 85℃可以显著提高反应效率 (entries 3-4)，导致产物 3aa 的 NMR 产率为 83%，3aa' 含量较低（entry 4；3aa 的分离产率为80%）。作为比较，作者发现用其他溶剂（如DMF、DMSO、THF）和碱（如CsF、K₂CO₃、LiOH、DABCO）代替 MeCN 和 Cs₂CO₃ 会导致产物收率和反应选择性下降 (entries 5-11)。值得注意的是，Cs₂CO₃ 的优越性可归因于 Cs⁺ 离子促进的串联脱氟和紧接着的环化。作者接下来研究了还原剂，包括 PhMe₂SiH、NaBH₄、LiAlH₄、HP(O)Ph₂ 和 Rongalite (entries 12-14)。然而，由于发生了过度脱氟和竞争性添加剂，这些还原剂被发现不适合这种转化。此外，将碱负载从 2.5 equiv. 降低到 1.5 equiv. 的尝试失败了 (entry 15)。

图3 三氟甲基烯酮的底物范围

根据优化后的反应条件，作者研究了 β-三氟甲基烯酮的底物范围（图3）。首先，反应顺利进行，在苯环（R¹ 和 R²）上具有不同电子和空间性质的取代基的各种 β-CF₃ 烯酮，以中等至良好的产率和优异的化学选择性提供了目标产物 3aa。在这些情况下，合成有用的基序，包括卤化物（F、Cl 和 Br）、腈、醚和炔烃，在温和的反应条件下是可以反应的，并且可以保留以供进一步转化。观察到环化不受羰基附近苯环上邻氯取代基的阻碍（89%，3ia）。此外，由萘 (1n)、噻吩 (1o-p) 和吡啶 (1q) 衍生的 β-CF₃ 烯酮被确定为杂环和稠合芳香族产物 3na-qa 组装的合适偶联伴侣，产率为61-84%。同时，除了芳基部分外，当 R² 是环己基时，以42%的收率分离出产物 3ra。

随后，作者通过使用大量市售的含氮亲核试剂证明了串联方案的适用性（图4）。一般来说，N-杂芳族化合物如咪唑和吡唑可以成功地与 1a 反应，以 40-71% 的收率提供相应的产物 3ab-ai。令人惊讶的是，当被广泛认为是许多药物和农用化学品核心的 N,N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺 (2j) 用作底物时，可以以 30% 的收率分离出意想不到的呋喃 3aj 和其他未定义的副产物。不幸的是，当作者试图将该方法扩展到其他 N-亲核试剂，如 N-甲基苯磺酰胺 (2k)、苯胺 (2l) 和哌啶 (2m) 时，没有得到所需的产物，反应体系变得复杂。

图4 N-亲核试剂的底物范围

受到上述成功结果的鼓舞，作者接下来将注意力转向复杂分子的后期修饰。如（图5A）所示，衍生自L-薄荷醇和芴的 β-CF₃ 烯酮与咪唑 (2a) 有效反应，分别以 84% 和 81% 的收率产生产物 3sa 和 3ta。此外，通过在 2 mmol 规模上进行，证明了标题反应的可扩展性，导致产物 3aa 的收率为 86%，而产物收率或反应选择性没有显著降低（图5B）。作者选择了产物 3aa 和 3ab 进行进一步的合成衍生化（图5C）。这些产品代表了构建其他重要 O-杂环的通用构建块，如呋喃（4-5）和呋喃酮（6-7），这突出了本杂环化的合成效用。此外，在标准反应条件下，使用其他类型的亲核试剂，如4-甲氧基苯酚 (8a)、4-甲氧基苯硫醇 (8b) 和1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮 (8c) 作为底物（图5D）。没有检测到所需的二氢呋喃 9a-c，而在 4-甲氧基苯硫醇的情况下，形成了42%产率的多官能化呋喃 10b。这些结果表明，亲核试剂本身在转化的成功中也起着至关重要的作用。

图5 复杂分子的后期修饰和规模化合成

作者进行了一系列控制实验以阐明反应机理（图6）。首先，当在标准或稍微修改的条件下在没有亲核试剂2的情况下进行模版反应时，分别以 36% 和 60% 的 NMR 产率产生产物 3aa-I（图6A）。因此，证明了偕二氟烯基醇 3aa-I 的中间体。CF₃ 烯基部分的羰基还原和加氢脱氟过程发生得很快，涉及自环化 3aa-I' 的机制不太可能。随后，预合成的 3aa-I 与苯并咪唑 (2a) 的 C-N 偶联顺利进行，以 87% 的收率生产出 Z/E 比为1/11的 α-氟酰胺 3aa-II（图6B），该产物可以很容易地转化为 72% 收率的目标产物 3ab（图6C）。这些结果表明，连续的 C(sp²)-F 键官能化是通过连续的分子间和分子内亲核乙烯基取代进行的。此外，当 R¹ 图案被 H、Me、Et 或 CF₃ 取代时，没有观察到所需的产物 3ua，只形成了痕量的所需产物 3va-xa（图6D）。这是因为芳基取代基的存在显著促进了 π-体系中的电子接受和随后的氟化物排出。

图6 机理研究

根据实验结果和之前的报道，在（图7）中描述了合理的反应机理。最初，β-三氟甲基烯酮可以很容易地被 PhSiH₃ 还原，得到偕二氟烯基醇 A（途径a）。应该注意的是，在加氢脱氟之前，酮部分应该被还原，以使氢化物能够加成羰基的 α 位。否则，氢化物将有利于攻击更亲电的 β-位。随后，N中心阴离子 B 选择性地添加到中间体 A 的高度亲电末端位置，随后 E₁cb F 消除，传递瞬态 α-氟酰胺 C。中间体 C 的进一步分子内 5-内三环化，随后进行二次 β-氟消除，得到最终产物3。或者，当 N,N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺 (2j) 用作 N-源时，脱氟反应优先发生在烯酮的 α-位，然后是脱质子化、烯醇化物形成、分子内 5-内三重脱氟环化和脱氟反应，产生呋喃 3aj（途径b）（图6）。

图7 可能的机理

综上所述，南京工业大学褚雪强与沈志良团队开发了一种 β-三氟甲基烯酮和氮杂环的无过渡金属多官能化反应，用于高效构建高度取代的 2,3-二氢呋喃。该反应通过一系列羰基还原、加氢脱氟、脱氟和脱氟环化进行，这为官能化 β-三氟甲基烯酮中的所有反应位点提供了一条新途径，包括羰基、烯基和三氟甲基。该方法还具有底物范围广、官能团耐受性好、可扩展性好等优点。通过将得到的 2,3-二氢呋喃转化为其他有价值的 O-杂环，证明了该方法的合成潜力。

Multi-functionalization of β-trifluoromethyl enones enabled 2,3-dihydrofuran synthesis

Ya-Fei Hu, Wei Han, Ye-Kun Chen, Mengtao Ma, Zhi-Liang Shen and Xue-Qiang Chu

Org. Chem. Front., 2024, 11, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D4QO00962B

*文中图片皆来源上述文章

点击“阅读原文”直达上述文章

喜欢今天的内容？

👇    就来分享、点赞、在看三连吧    👇