01
研究背景
纳米诊疗是一种将诊断与治疗集成于纳米颗粒的新兴策略，能够解决癌症治疗中的诸多挑战。通过实时、非侵入性监测，纳米诊疗可以精准定位肿瘤并调整治疗方案，提高治疗效果。然而，开发出既具备快速、准确成像功能又无毒高效的治疗纳米颗粒仍存在困难。吲哚菁绿 (ICG) 因其在 800 nm 波长下的强吸收性和低干扰特性，被广泛应用于荧光成像中。与此同时，传统的化疗和放疗虽有效，但副作用大且易引发多药耐药性 (MDR) 问题。光热治疗 (PTT) 作为一种微创无毒的替代疗法，凭借光吸收剂将光能转化为热能从而杀死癌细胞，备受关注。氧化钨 (W18O49，WO) 纳米颗粒在近红外区域表现出高效光热转换，成为理想的光热治疗材料。但由于癌症的复杂性，单一的 PTT 在某些肿瘤中效果有限。为此，研究人员将基因治疗与 PTT 结合，利用基因疗法增强光热治疗的效果，实现精准定位与高效治疗的结合，成为未来研究的重点方向。
02
研究内容
近日，天津大学郑斌教授，中国人民解放军总医院千年松副主任医师等提出了一种创新的诊疗策略，结合荧光成像剂、光热剂和基因治疗开发了一种核壳诊疗平台 ((WO+ICG)@PLGA@PL)。这一平台凭借其多功能特性，能够同时递送荧光成像剂、光热剂和基因，实现精准治疗。该平台由四部分组成：(1) ICG 作为近红外波长区域的荧光跟踪剂；(2) WO 纳米颗粒在 808 nm 激光照射下用于光热治疗；(3) PLGA 核心包封 ICG 和 WO，确保颗粒稳定性；(4) 正电荷脂质 (DOTAP) 通过静电作用与 DNA 结合，防止颗粒聚集并提高基因递送效率。实验结果表明，该纳米平台不仅能够实现基因递送和光热治疗的协同作用，还能有效抑制体内肿瘤生长，展示了其作为下一代基因与光热联合治疗工具的巨大潜力。
图1 (WO+ICG)@PLGA@PL/DNA 核壳诊疗平台的构建过程和协同治疗过程
为了研究纳米颗粒的细胞毒性，文章采用了 MTT 测定法和钙黄绿素 -AM 染色法对 B16-F10 细胞的相对活力进行评估。此外，通过共聚焦显微镜观察 B16-F10 细胞摄取 ICG 与 (WO+ICG)@PLGA@PL 的情况。结果表明 (WO+ICG)@PLGA@PL 纳米颗粒对细胞活性没有显著影响，并且包装和内吞过程对 ICG 的荧光性能无显著影响。
图2 (WO+ICG)@PLGA@PL 的生物相容性
为验证 (WO+ICG)@PLGA@PL 纳米颗粒在体外和体内的荧光成像及光热性能，研究首先通过荧光成像系统监测不同浓度的样品。体内实验中，将纳米颗粒注射至小鼠皮下，检测到良好的荧光成像效果。随后，利用红外热像仪对纳米颗粒进行近红外激光照射，结果显示在光热转换效率上， PLGA 包裹后的纳米颗粒性能稳定，在体内外均能有效引发光热反应，适合作为肿瘤治疗的热疗剂。
图3 (WO+ICG)@PLGA@PL 的光热和成像性能
进一步，研究使用1%琼脂糖凝胶电泳法测试 (WO+ICG)@PLGA@PL 与质粒 DNA 的结合能力。实验发现，随着纳米颗粒浓度增加，质粒 DNA 向正极的移动性减慢，表明纳米颗粒能够与 DNA 形成稳定的复合物。在基因转染实验中，纳米颗粒成功递送质粒 DNA 至细胞并检测到 GFP 荧光，证明其有效的基因递送能力。基因治疗实验表明，该纳米平台能够协助 Bax 基因转染 B16-F10 细胞，显著诱导细胞凋亡。
图4 (WO+ICG)@PLGA@PL 对 Bax 基因的转染效率
为了测试纳米颗粒的体外光热协同基因治疗效果，研究进一步探讨 Bax 基因联合光热疗法对肿瘤细胞的杀伤能力。通过构建黑色素瘤皮下肿瘤模型的小鼠实验，研究将其分为4个实验组进行不同的治疗方案。结果表明，纳米颗粒在 808 nm 激光下能够显著抑制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。肿瘤组织切片观察显示，质粒 DNA 在肿瘤细胞中成功表达，且纳米颗粒有效递送了 ICG 和 DNA 至肿瘤部位，显示出强大的治疗潜力。
图5 (WO+ICG)@PLGA@PL 的肿瘤疗效评估
03
总结展望
该研究展示了 (WO+ICG)@PLGA@PL 核壳结构纳米平台在癌症联合治疗中的巨大潜力，并成功开发了用于基因治疗和光热治疗的 (WO+ICG)@PLGA@PL/DNA 复合物。在体内外实验中，该纳米平台表现出卓越的肿瘤抑制效果，同时具备生物成像和基因递送的多功能性。在细胞实验中，纳米复合物成功将 ICG 和基因递送至肿瘤细胞，细胞质中的红色和绿色荧光清晰可见。在体内实验中，该纳米复合物也展示了显著的肿瘤抑制能力。因此，该递送系统具有作为发光药物载体在肿瘤治疗中的广泛应用潜力，为低副作用且高效能的癌症治疗方案提供了新思路，未来有望带来临床应用的重大突破。
04
论文信息
(WO + ICG)@PLGA@lipid/plasmid DNA nanocomplexes as core–shell vectors for synergistic genetic/photothermal therapy
Yang Bai, Guoqing Feng, Qingbin Yang, Tingting Hua, Bowen Li, Hao-Lin Guo, Yuan Liu, Qing Yuan, Niansong Qian and Bin Zheng
Mater. Chem. Front., 2024, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QM00474D
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
郑斌 副教授
天津大学
博士生导师，瑞典卡罗琳医学院 (负责评审和颁发诺贝尔生理学/医学奖) 博士后。拥有生物工程的工学学士、公共卫生的医学硕士和生物学的理学博士的多学科交叉学历背景。主要从事新型药物递送载体研究及具有重大市场价值的生物医药产品转化工作，利用生物基活材料、基因编辑、光遗传学等手段在肿瘤、糖尿病和神经退行性疾病中取得了一系列的研究进展。近五年，以第一/通讯作者在 Adv. Mater.、ACS Nano 等期刊上发表研究型 SCI 论文30余篇 (中科院一区25篇) ，累计影响因子超500分，其中3篇被选为封面，1篇被评为年度 HOT Article，平均每篇论文他引近20次。主持多项国家自然科学基金和天津市重点项目；授权/申请PCT和中美两国发明专利70余项；多项研究成果已开始临床转化并受到科技日报、科学网等众多媒体引用报道；在国内外主流学术会议上做邀请/口头报告50余次，担任多个国际一流期刊的审稿人；联合起草制定“一带一路”国际区域标准1项 (LSEA 0006-2022)。获天津市优秀博士学位论文，中国产学研合作促进会创新成果一等奖 (国家级学会)；指导研究生获国家奖学金3项，省级/校级奖20余项。
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