01
研究背景
近年来，用于芳基卤化物交叉偶联反应的电子供体-受体 (EDA) 光化学受到了研究人员的广泛关注。相关研究引起了我们的兴趣：多组分光活性 EDA 复合物是否可以利用非共价相互作用同时激活两种具有不同电子亲和力的反应物，精确控制电子供体 (ED) 反应物和电子受体 (EA) 反应物之间的距离和方向，从而实现相应的分子间交叉偶联过程。考虑到非共价相互作用通常对温度和溶剂很敏感，因此选择适当的媒介物同时接近并活化两个反应底物是具有一定挑战性的工作。
02
研究内容
近日，哈尔滨工业大学 (深圳) 史雷教授课题组在温和条件下使用邻苯二甲酸盐作为电子转移媒介，实现了芳基卤代物和 N-吡咯杂环的交叉偶联反应，可以以中等到良好的产率得到一系列 2-芳基吡咯衍生物，包括生物活性分子的后期官能团化。条件筛选过程中 (表1)，作者经过对邻苯二甲酸盐的阳离子、取代基团和用量的筛选，发现 [(n-Bu)4P+]2[(4-OMe)-C6H3(COO-)2] 是最佳反应试剂。更重要的是，用2当量的 PhCOO- 或 Br- 替代邻苯二甲酸盐会导致反应效率大幅降低。这一结果表明，[(n-Bu)4P+]2[(4-OMe)-C6H3(COO-)2] 是反应的关键组成部分，它与两种反应物的非共价相互作用能在可见光促进的偶联反应中起决定性作用。
表1 反应条件优化。
随后，作者考察了芳基卤代物和 N-吡咯杂环的交叉偶联反应的底物范围 (图1)。在对位上具有吸电子基团的芳基卤化物与 N-甲基吡咯能够有效偶联，得到所需的 2-芳基吡咯 (3a−3i)。尽管具有给电子基的芳基氯化物和溴化物的活性较低，但具有对位取代给电子基的芳基碘化物的反应活性较好，以中等产率获得相应的 2-芳基吡咯 (3j−3o)。值得注意的是，该反应对游离苯胺 (3k) 和苯甲醇 (3m) 等极性官能团表现出了良好的耐受性，证明了其特殊的化学选择性。具有吸电子基或供电子基 (1p−1v) 的邻/间位取代芳基卤化物在本反应条件下也能够进行反应，但在某些情况下，由于位阻的影响，产率略低。此外，二取代芳基碘化物、多环芳香族碘化物和有价值的杂芳基碘化物也可用于该反应，得到所需的 2-芳基吡咯 (3w−3ag)。其他吡咯衍生物、含氮杂环以及芳环也被证实是兼容的偶联结构。
图1 底物拓展。
为了展示该方法的实用性，作者也探索了其在复杂生物活性化合物、天然产物及其衍生物的后期官能团化中的潜力。从活性药物成分衍生的9个底物以良好的收率形成了所需的产物 (4a-4i)，这表明这种三组分策略适用于药物化学。在最优反应条件下，还可以将含有天然产物醇的芳基卤代物，如胆固醇、δ-生育酚、茄尼醇、香茅醇、叶绿醇和紫苏醇以及糖和氨基酸衍生物转化为相应的 2-取代吡咯衍生物 (4j-4q)。
受广泛的官能团耐受性和温和的无金属条件的鼓舞，作者随后探索了该方案的生物兼容性 (图2)。电泳实验观察到，质粒 pUC18/19 在反应1小时或20小时后，在整个反应过程中保持稳定。此外，将浓度为 0.032 μM 的 DNase I 引入到含有质粒 pUC18/19 的反应混合物中，电泳实验表明，其酶活性基本保持不变。最后，通过与不同浓度的牛血清白蛋白 (BSA) 标准品的吸光度曲线比较，测定反应1小时和20小时后的牛血清白蛋白残留量分别为 0.89 mg/mL (回收率89%) 和 0.75 mg/mL (回收率75%)，显示蛋白质只有少量损耗。
图2 生物兼容性实验。
结合机理研究实验与已知文献，作者认为邻苯二甲酸盐作为单电子转移的双功能媒介，诱导“临时分子内”过程。通过两点非共价相互作用，桥接两种反应物形成三组分光活性 EDA 复合物。由此产生的组装为促进电子转移提供了一个高度组织化的环境。在可见光照射下，三组分光活性 EDA 配合物发生配合物内电子转移和笼内自由基结合，获得自由基中间体 V 和自由基负离子 VI。最终形成相应的偶联产物 (图3)。
图3 可能的反应机理。
最后，在成功实现了芳基卤代物和含 N-杂环的偶联反应后，作者利用该反应体系还成功实现了芳基卤代物与联硼酸酯、亚磷酸酯以及芳基硫酚三类不同试剂之间的 C-B、C-P、C-S 偶联反应。
03
总结展望
在国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目资助下，哈尔滨工业大学 (深圳) 史雷教授课题组发展了在温和条件下使用邻苯二甲酸盐作为电子转移媒介，实现了芳基卤代物和 N-吡咯杂环的交叉偶联反应，为芳基自由基的多种交叉偶联反应提供了一种方法。
04
论文信息
Photoinduced cross-coupling of aryl halides enabled by n-tetrabutylphosphonium phthalate
Chao Tian and Lei Shi
Org. Chem. Front., 2024, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QO01268B
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
史雷 教授
哈尔滨工业大学 (深圳)
史雷，哈尔滨工业大学 (深圳) 理学院教授，博士生导师。2000年获兰州大学有机化学学士学位，2005年获兰州大学有机化学博士学位。2005-2011年先后在德国亚琛工业大学、德国慕尼黑大学 (洪堡基金资助)、英国牛津大学 (欧盟玛丽居里基金资助) 从事博士后研究。2011年回国在哈尔滨工业大学从事教学和科研工作。课题组主要致力于基于重要优势骨架的不对称催化合成研究和基于氧化/还原策略的新试剂、新反应及机理研究。在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Chem. Front. 等刊物上发表 SCI 论文70篇。
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